术中快速静脉滴注万古霉素致严重低血压的文献分析并实例探讨

沈江华，于雅卉，褚燕琦，胡海量，孔 超2,（1.首都医科大学宣武医院药剂科，北京 10005；2.首都医科大学宣武医院国家老年疾病临床医学研究中心，北京 10005；.首都医科大学药学院，北京 100069；.首都医科大学宣武医院骨科，北京 10005）

万古霉素是治疗耐甲氧西林葡萄球菌感染的首选药物，常见不良反应包括静脉炎、发热、肾毒性、类过敏反应等[1-6]，说明书规定万古霉素0.5 g（浓度≤5 mg·mL-1）不少于60 min给药，但在临床仍有将万古霉素以过高的浓度更快地输注，我们观察到，在手术室为了加速患者周转和更快将抗菌药物浓度达峰，使用万古霉素时会加速输注。2018 年10 月至11 月，收集到本院3例骨科患者在麻醉状态下快速输注万古霉素引起严重低血压，引起我们的关注。笔者检索CNKI、万方和PubMed数据库，从1980 - 2018年共查阅到2 例国内报道和9 例国外报道，大部分案例报道年份较早。为全面了解快速静脉输注万古霉素致严重低血压的临床特点及防治，引起广大临床医护人员的重视，对文献及我院案例进行了分析。

1 资料与方法

检索PubMed、CNKI、万方数据库及我院ADR数据库中1980 - 2018年期间有关术中使用万古霉素引起低血压的案例报道。排除标准：（1）低血压发生在万古霉素输注结束＞ 1 h；（2）低血压症状发生在麻醉诱导时，容易与麻醉相关药物混淆的；（3）资料不完善，无法计算万古霉素输注速度，或对血压下降情况描述不清楚的。由两位作者对文献报道的案例进行筛选，最终确定纳入的文献。

共检索到14例（8篇文献报告11例，我院ADR 3例）。用自行设计的表格记录患者的基本信息（性别、年龄、原发疾病、基础血压、过敏史）、万古霉素配制浓度、输注速度、低血压发生时间、血压最低值、药物治疗及结局。

2 结果

2.1 患者性别、年龄及手术类型分布

14例患者中男性8例（57.1%），女性6例（42.9%），年龄最小10岁，最大89岁，中位年龄60（51，65）岁，其中1例为小于18岁的儿童。

全部病例均为手术的预防用药，其中腰椎融合术2 例，心脏手术3 例，颈椎融合术、全髋关节置换术、全膝关节置换术、牙科治疗、听神经瘤切除术、包皮环切、局麻膀胱镜检、左上肺叶切除术和颈动脉内膜切除手术各1例。

2.2 万古霉素剂量、滴速及浓度

用药剂量最小50 mg，最大1000 mg，中位剂量300（73，513） mg；14 例均有输注速度的描述，最快500.0 mg·min-1，最慢16.7 mg·min-1，中位值52.5（44.5，81.25）mg·min-1；10 例有万古霉素配置浓度的描述，最高10 mg·mL-1，最低2 mg·mL-1，中位值5（4，5） mg·mL-1。

2.3 低血压发生时间、临床表现及转归

14 例患者应用万古霉素发生低血压最短1 min内（静脉快速推注），最长30 min，中位时间5（1，10） min；所有患者均有低血压的收缩压描述，最低0 mm Hg，最高70 mm Hg，中位值50（38，69） mm Hg；其中9例有舒张压描述，最低0 mm Hg，最高50 mm Hg，中位值22（15，34） mm Hg。14例中5例合并皮肤潮红或红疹的特征，5例有心率加快的描述。14例患者经临床抢救后血压均恢复至正常，未留后遗症。见表1。

3 讨论

本文引用文献及本院报道案例中使用万古霉素均为手术预防用药的合理选择，但是输注速度未按说明书规定给药从而引起血压下降。分析原因可能是我院手术室医护人员对万古霉素（稳可信）用药经验不足，给药速度过快，从而引起低血压的不良反应。

3.1 万古霉素导致低血压的发生率

Newfield 等[14]关于成年人研究结果表明，14%患者在10 min内注射1 g万古霉素可导致收缩压下降25% ～ 50%，并能持续2 ～ 3 min，而将输注时间增加至30 min则能消除这种反应。还有研究表明，7%的心脏手术患者中会在接受1 h输注后发生低血压[15]。

3.2 万古霉素致严重低血压的发生机制

万古霉素引起两大重要的高敏性反应包括类过敏反应和过敏反应。万古霉素可引起IgE介导的过敏反应，低血压是重要表现，通常与输注速度无关，而与暴露后的重复使用相关，且抗组胺药物治疗无效[16-17]。低血压是万古霉素可引起的严重、即时的不良反应，属于非免疫系统介导的反应，是一种类过敏反应[18]，通常与高血药浓度和快速输注相关[2,9-10,14]，停药后10 ～ 20 min内可恢复，可伴随躯干的急性荨麻疹（“红颈综合征”）和肌肉痉挛的症状，其发生机制可能是：（1）肥大细胞脱颗粒通过非免疫机制引起组胺释放[12]，引起负性肌力作用和外周血管舒张效应[19]，通常由快速静注或血药浓度短时间内升高时发生，不需要既往暴露即会发生，且不会因再次暴露而重现。有研究表明，万古霉素的血药浓度与血液中组胺浓度有一定的关系[18]，且组胺浓度越高，反应越严重[20]。（2）动物研究表明，万古霉素可发生与剂量相关的心脏功能减退（左心室和右心室的收缩力、平均动脉压），可能通过影响了离子转运，或加强麻醉诱导引起的心肌功能减退，而导致心输出量和平均动脉压降低[14]。（3）心脏功能减退可通过降低肾小球滤过率而导致肾功能进一步紊乱，导致血清万古霉素水平进一步升高[2]。在麻醉状态下，万古霉素导致低血压反应的发生频率和严重程度会增加，手术应激状态引起患者自身压力导致免疫系统功能变化，而术中使用的麻醉药、麻醉辅助药物可以直接引起血管舒张，尤其是肌松药（如阿曲库铵）会引起大量组胺释放，导致皮肤潮红、动脉血压下降和心率加快[11,21]。

3.3 万古霉素致严重低血压的鉴别与治疗

万古霉素引起的低血压具有短暂性和自限性[2]，一旦发生，首先判断引起低血压的原因，排除围手术期心血管病理改变、其他药物引起心肌收缩无力和血管扩张、术中事件包括失血和体位变化等[11]。最重要且最难的是区别这种低血压是过敏反应还是类过敏反应，有万古霉素暴露史和皮肤测试阳性是判断过敏反应的重要因素[16]。排除以上因素后，才可以进行类过敏反应的治疗：（1）立即停止万古霉素输注，采取头低脚高位以增加静脉回流，加快静脉补液的速度[2]；（2）给予抗组胺药物（如苯海拉明、西咪替丁）[11,22]；（3）应用正性肌力药物（氯化钙）和外周血管收缩药物（甲氧胺、去氧肾上腺素和去甲肾上腺素等）[11,23]；（4）利奈唑胺和替考拉宁是在万古霉素引起严重不良反应时的替代药物[17]。

3.4 万古霉素引起低血压的预防

为了预防万古霉素引起的低血压，该药说明书中明确了药品的配置浓度和输注速度：每0.5 g万古霉素用100 mL的等张盐溶液或5%葡萄糖溶液稀释，有研究证实，麻醉状态下，将1 g万古霉素稀释于250 mL生理盐水中，滴注时间30 ～ 60 min，没有明显的不良血液动力学后果[4]。在使用前要详细了解患者的药物过敏史，对于有明确过敏史或者必须快速输注万古霉素的患者，也可预防性使用抗组胺药物[19,24]，理论上包括H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂[25]，最好在麻醉前1 h结束输注且时间至少60 min[13]，输注速度不能超过10 mg·min-1，尤其是儿童，缓慢输注仍会发生低血压，多数儿童敏感性较高，长时间的手术如果需重复给予万古霉素至少要间隔6 h[11]。如果在手术室使用万古霉素需要快速滴注以保证切皮前滴完，则可以预防给予抗组胺药物[24]。一般低血压发生在万古霉素开始输注后的10 ～ 20 min内，术前首次输注万古霉素时应严格监控患者的血压和心率，并且在麻醉前仔细观察有无不良反应的发生[13]。

综上，万古霉素在使用过程中应严格控制配置浓度和输液速度，并密切观察患者的血压和心率。低血压发生后，要做正确的区分和诊断，并及时停药，扩容，反复应用血管活性药物至血压恢复正常，若为类过敏反应应及时进行抗组胺治疗，若为过敏性反应（皮疹、红肿）要及时进行糖皮质激素抗变态反应治疗。