1例重症肺炎合并感染性心内膜炎患者的药学监护

向道春，程刚英，赖永继，周 庆，刘 珏，王 奕，邓艾平（华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院药学部，湖北 武汉 430014）

感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）是指由病原微生物直接侵犯心内膜而引起的炎症性疾病，其发病率0.003% ～ 0.007%，死亡率9.6% ～ 26.0%，复发率2.0% ～ 22.5%，10年生存率60% ～ 90%[1]。革兰阳性菌在IE的致病菌中占主导地位，其中链球菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌等阳性球菌最为常见，三者合计占比＞ 50%[2]。感染本身会加速生物瓣结构改变，早期、大剂量、足疗程使用抗感染药物是IE治疗的关键。本案例中，临床药师通过参与1例23岁自体瓣膜感染性心内膜炎初发患者的治疗过程，监测抗感染药物、抗凝药物使用疗效及其相互作用，协助医师优化药物治疗方案，提高患者抗感染疗效，降低出血风险及其他副作用的发生。

1 病例概况

患者，男性，23岁，因“发热咯血4 d”于2018年7月17日入院。患者于4 d前无明显诱因下出现发热、咯血，最高温度39.2 ℃，伴咳嗽、头昏、头痛、喘气、胸闷、恶心、呕吐。起病以来，患者精神食欲睡眠差，余未见明显异常。既往11年前行脾脏切除。有吸烟、饮酒史，否认高血压、糖尿病等病史，否认乙肝、结核等传染病病史，否认输血史，否认食物、药物过敏史。于我院就诊前院外间断治疗，使用多种抗菌药物，具体不详。

入院查体：T 36.7 ℃，P 135次·min-1，R 32次·min-1，BP 123/72 mm Hg（1 mmHg = 0.133 kPa）。神清，语颤正常，无胸膜摩擦感，无皮下捻发感，叩诊正常清音，肺下界正常，呼吸音粗，双肺闻及啰音，HR 82次·min-1，律不齐，语音传导正常，胸膜摩擦音正常。腹部无压痛，无反跳痛，肝肋下未及，脾肋下未及，肾区无叩痛，双下肢无水肿。

辅助检查： 7月17日CT示：双肺感染；右侧胸腔少量积液，心包少量积液。心电图示：窦性心动过速。

入院诊断：肺部阴影性质待查：肺孢子菌感染？结核？血管炎？

2 主要治疗经过

入院完善相关检查：示白细胞计数17.74×109·L-1，中性粒细胞百分数76.20%；全程C 反应蛋白6.62 mg·dL-1；肺炎衣原体相关检测、风湿及类风湿检测、凝血功能均在正常参考值范围内；给予五水头孢唑林2 g，bid，ivgtt。2018年7月18日患者凌晨2点出现呼吸急促，端坐位，无法平卧，血氧饱和度85%；查体：患者急性病面容，双肺可闻及湿性啰音；急查动脉血气示：pH 7.48，PCO233 mm Hg，PO248 mm Hg，出现Ⅱ型呼吸衰竭、心功能不全，紧急给予气管插管，行有创呼吸机辅助通气；7 月19 日心脏彩超示：二尖瓣前叶脱垂，二尖瓣中-重度返流，肺动脉瓣轻度返流，三尖瓣轻度返流，EF 值66%，双侧胸腔积液。B-型脑尿钠肽3 181.00 pg·mL-1。根据患者病史综合病程，目前患者发热考虑感染性心内膜炎伴二尖瓣腱索断裂、二尖瓣脱垂合并肺部感染可能性大。

患者赘生物随时脱落风险较大，遂于7月20日转入ICU，停用头孢唑林钠加用万古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）联合亚胺培南西司他丁（1 g，q 8 h，ivgtt），期间多次血培养阴性，于7月26日行“二尖瓣（机械瓣）置换+三尖瓣成形术”（机械瓣），手术顺利，术中组织培养呈革兰阳性球菌及阴性杆菌生长。术后患者神志清醒，循环稳定，呼吸平稳，脱离呼吸机、拔除气管插管，持续泵入胺碘酮以稳定心率，并予以抗感染（亚胺培南/西司他丁、万古霉素、伏立康唑），镇痛、镇静、护肝、护胃、抗凝（肝素5000 IU静脉泵入，华法林3 mg，qn）、祛痰平喘等对症治疗。7 月29 日胸部CT 示右下肺感染实变较前进展，7 月30 日复查血象：白细胞计数 25.19×109·L-1，中性粒细胞百分数89.30%；提示双肺感染仍重。7 月30 日患者间断谵妄，医师给予镇静镇痛治疗。临床药师建议将亚胺培南/西司他丁换用美罗培南，后精神症状缓解。患者7月30日监测凝血酶原国际标准化比值（international normalized ratio，INR）3.04，药师建议华法林当晚的剂量调整为1.5 mg，隔日3 mg交替使用。2018年8月5日凝血常规示：凝血酶原时间21.70 s，INR 1.9，达到目标值。

患者体温仍持续升高，B 超示多浆膜腔积液（心包、胸腔、腹腔），8 月3 日查血常规示白细胞计数22.98×109·L-1，中性粒细胞百分比81.2%，感染症状仍严重。药师建议下次给药前监测万古霉素谷浓度，当日回报万古霉素谷浓度为7.83 mg·L-1，遂建议上调万古霉素剂量为1 g，q 8 h，于调整后第四次给药前再次监测谷浓度。8月5日万古霉素谷浓度14.79 mg·L-1达标，患者体温逐渐恢复正常，B 超提示胸腔积液、心包积液逐渐消失，药师建议逐步下调万古霉素剂量为1 g，q 12 h。患者继续用药1周，恢复良好出院。

3 讨论

根据《2015年欧洲心脏病学会关于感染性心内膜炎诊断及治疗指南》，血培养阳性及赘生物形成为IE诊断的最直接证据[3]。本案例中，患者多次血培养阴性，是患者初诊遗漏心脏IE 的主要原因。后术中见患者二尖瓣腱索断裂，不规则赘生物形成，取赘生物培养，为革兰阳性球菌及阴性杆菌少量生长。由于患者入院后发生呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP），其主要可能致病菌为鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌[4]，同时患者罹患感染性心内膜炎（金黄色葡萄球菌及草绿色链球菌为常见致病菌），而我院ICU流行病学调查显示鲍曼不动杆菌、MRSA常见，结合患者病情，在院外及我院曾行多种抗菌药物治疗，耐药可能性进一步增加，遂使用万古霉素联合亚胺培南经验抗感染治疗。同时，患者机械通气超过24 h，预期在ICU 停留时间长于72 h、脾切除术后自身免疫力低下，本次入院后广谱抗生素使用时间长，且患者CT结果示肺部实变，不排除真菌感染可能性，遂加用抗真菌药预防侵袭性真菌感染[4]。由于不能排除患者院外使用过三唑类抗真菌药物，因此经验性给予伏立康唑，以及抗凝、维持心率等对症支持治疗，患者恢复良好。

3.1 患者抗凝药物使用监测

心脏机械瓣膜置换术后患者需终身服用华法林行抗凝治疗。华法林治疗窗窄，个体剂量差异可相差多达20 倍以上[5]，治疗不当导致的出血与栓塞成为IE 患者机械瓣膜置换术后最常见的严重并发症。良好的抗凝干预是保证此类患者良好预后的重要手段。本案例中，患者术后（7月27日）伤口敷料干燥，引流管通畅，可引流出少量暗红色血性液体，开始服用华法林3 mg，qn，7月30日监测INR 3.04，高于二尖瓣置换术后INR 1.5 ～ 2.5的标准[6]，出血风险增加。药师核查医嘱时发现，患者目前同时使用了两种可能影响华法林抗凝效果的药物胺碘酮和伏立康唑。

胃肠外初始抗凝治疗启动后，根据临床情况及时转换为口服抗凝药物，最常用的是华法林[7]。99%的华法林可与血浆蛋白结合，其中活性更大的S 型华法林约85%通过CYP2C9 代谢，由于胺碘酮的血浆蛋白结合率达95%[8]，而患者术后查得白蛋白水平38.2 g·L-1，因此两药通过竞争血浆蛋白结合产生相互作用的可能性低。同时，胺碘酮对CYP2C9抑制较弱，但其活性代谢产物去乙胺碘酮等是CYP2C9的强抑制剂[9]，通过抑制CYP2C9降低S-华法林的体内清除。综合考虑体内分布及代谢的影响，胺碘酮使用可能导致华法林INR 增加[10]。而伏立康唑可以抑制细胞色素P450酶CYP2C9[11]，从而抑制华法林的体内代谢过程，进而引起凝血酶原时间（prothrombin time，PT）延长。综合上述因素，该患者INR延长极有可能与多药联用有关。为降低患者出血风险，药师建议密切关注和监测患者INR变化，调整肝素桥接期华法林剂量为1.5 mg·d-1。医生经考虑调整了华法林剂量，2 d后复测患者INR 恢复至1.9，后期继续监测INR 均在目标范围内。

3.2 患者出现精神症状原因分析

7 月31 日查房时患者出现间断谵妄。患者既往无精神疾病史，住院期间应用的化痰、抗凝等药物导致幻觉可能性小。而高剂量亚胺培南（1.0 g/6 h或＞ 2 g·d-1）的精神障碍发生率约为3%，亚胺培南/西司他丁致精神障碍的发生率约为1.5%[12]。同时，伏立康唑可通过血-脑屏障从而引发精神症状[13]。该患者已使用亚胺培南/西司他丁（1 g，q 8 h，ivgtt）以及伏立康唑（200 mg，bid，口服一周），存在药物引发患者中枢神经系统不良反应的可能性。文献报道亚胺培南2 位碳原子上引入了氨基酸侧链碱性较强，使之与γ-氨基丁酸（GABA）受体的亲和力最高，而美罗培南C2位为二甲基胺酰基吡咯烷硫键，碱性较弱，对中枢神经系统GABA功能影响较小，故美罗培南所致神经毒性发生率较低[14]。考虑到患者机械通气时间长，且暂无更优的抗感染替代药物，遂建议将亚胺培南换用为美罗培南1 g，q 8 h 静滴后观察，并行患者心理疏导。建议被采纳。患者换药24 h后谵妄减轻，精神逐渐转为正常。同时，伏立康唑治疗2周后无明确真菌感染依据，遂停用。

3.3 患者抗感染药物调整

血药浓度监测是保证万古霉素使用安全性、改善耐药的有效措施之一。患者抗感染7 d 后仍发热，医生欲换用达托霉素加强抗感染。根据指南[15]，万古霉素治疗失败的右心IE 患者可二线使用达托霉素。达托霉素为快速杀菌剂，且在右心IE组达托霉素治疗成功率（42%）较左心高（11.1%），故未获批左心IE治疗适应证，但其对左心IE治疗成功的案例时有报道[16]。

临床药师根据患者病情，患者为左心感染，与达托霉素获批适应证不完全吻合，而该患者多浆膜腔积液，万古霉素的水溶特性使其广泛分布于体液导致血药浓度降低。综合经济因素，建议行万古霉素血药浓度监测。医生据建议在给药前30 min采样，查得万古霉素谷浓度为7.83 mg·L-1。指南[17]推荐对于心内膜炎患者谷浓度须达到15 ～ 20 mg·L-1，该患者未能达到有效血药浓度。因此，药师建议调整万古霉素剂量为1 g，q 8 h静滴，并继续监测谷浓度。经调整，万古霉素谷浓度升至14.79 mg·L-1。在药物调整第3日后患者体温逐渐恢复正常。随着患者多浆膜腔积液逐渐吸收，病情好转。8月11日药师建议将万古霉素剂量可调整至1 g，q 12 h静滴，医生采纳建议。患者继续用药一周后恢复良好出院，嘱患者院外继续规律抗感染治疗6周（阿莫西林1 g，bid），规律监测INR。

4 小结

IE 患者病情危重，瓣膜置换是降低难治性IE 临床死亡率的重要手段，但围手术期死亡率高。笔者从用药后临床疗效、药品不良反应监测及制定个体化抗菌药物诊疗方案、关注合并用药后药物的相互作用等方面对患者的用药进行分析和讨论。由于IE 患者抗感染病程长，因此需要密切关注因长期用药导致的相关不良反应。临床药师对此类危重症患者的药学监护，能够及时发现药物在特殊病理生理状态下使用可能存在的药物相互作用，并对药物疗效及时了解，有利于医师及时对患者用药情况作出判断并进行处理，更大程度的保障了患者用药安全及有效性。