多发性内分泌肿瘤-Ⅱ b型的研究进展

陈焕杰，刘新承，韦树建，郑海涛

烟台毓璜顶医院甲状腺外科，山东 烟台264000

多发性内分泌肿瘤Ⅱ型（multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2）是RET原癌基因激活突变导致的少见常染色体显性遗传病。根据临床表现的不同，MEN2包括多发性内分泌肿瘤-Ⅱa型（multiple endocrine neoplasia-Ⅱa，MEN-Ⅱa）、多发性内分泌肿瘤-Ⅱb型（multiple endocrine neoplasia-Ⅱb，MEN-Ⅱb）和家族性甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）。在中国，MEN-Ⅱb在临床上较为罕见，是MEN2的一种亚型，其发病率占MEN2的5%～10%，且发病年龄较早，中位年龄为23～28岁，与MEN-Ⅱa相比较，MEN-Ⅱb的恶性程度和侵袭性均较高[1]。由于MEN-Ⅱb对放化疗均不敏感，复发率和早期转移率均较高，预后相对较差，因此，已日益受到临床专科医师的关注。RET基因第16号外显子突变是MEN-Ⅱb最常见的突变类型，MEN-Ⅱb的主要临床表现为MTC和嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），还表现为特征性外貌、眼部异常、骨骼畸形及消化道节细胞神经瘤和消化道梗阻等特征，一般不伴有甲状旁腺的疾病[2-3]。提高对MEN-Ⅱb的认识，并对MEN-Ⅱb患者进行早期、规范诊治，有利于提高MEN-Ⅱb患者的生存率，在临床上具有重要的研究意义。本文对MEN-Ⅱb的相关研究进展作一综述。

1 临床表现

MEN-Ⅱb的发病率为2.5/10万[4]。Williams和Pollock[5]于1966年报道了与口腔多发性神经瘤相关的MTC和PHEO。在MEN-Ⅱb患者中，MTC具有很高的侵袭性[6]。MEN-Ⅱb患者均存在MTC表型，但无甲状旁腺功能亢进的临床表现，经常于婴儿期发病，早期转移率高。有研究报道，MTC患儿于出生后1年内即发生转移，且多为多发性病灶，累及双侧甲状腺[7]。约20%的MEN-Ⅱb患儿在1岁内就出现了典型的临床症状，主要表现为双侧甲状腺多发肿块、颈部疼痛或伴颈部淋巴结肿大[2,8]。

PHEO的发病率为40%～50%，临床上可无任何症状，亦可于手术探查时出现高血压危象。PHEO分泌儿茶酚胺，主要临床表现为高血压、高代谢状态、高血糖和多汗等。高血压为持续性或阵发性，患者发作时，可伴有面色苍白或潮红、剧烈头痛、心悸、大汗等临床症状。严重者因严重心律失常、心力衰竭而猝死。在儿童期，会导致患儿出现低钾血症。约60%的患者为双侧多发PHEO，低于5%的患者表现为恶性PHEO。PHEO的发病年龄较早，最早的PHEO发病年龄为8岁[4]，不同性别PHEO患者的发病率无明显差异。

特征性外貌和骨骼畸形表现为体形及脸型瘦长、臂长、骨骼变形、关节囊松弛、漏斗状胸及肌无力等。脊柱侧弯是MEN-Ⅱb患者普遍出现的体征，在成年患者中多见，未经治疗的脊柱侧弯可出现背痛及限制性肺病[9]。此外还表现为口腔黏膜多发性神经瘤，多累及唇、颊和舌，为无痛性凸起，唇部渐进性增厚，舌缘、舌背、唇部出现多发性结节状瘤样增生物，部分患者还可以表现为巨舌和颌骨正中裂隙[10]，组织病理学诊断为神经瘤。

眼部异常在MEN-Ⅱb患者中的发生率非常高，Brauckhoff等[11]报道眼部异常在MEN-Ⅱb患者中的发生率为90%。MEN-Ⅱb最常见的眼部异常表现为角膜神经增粗，其他眼部异常包括眼睑的增厚和外翻、泪小点向鼻侧移位、睫毛开口异位、结膜下神经瘤、泪液分泌减少和瞳孔开大障碍等[12]。

90%的MEN-Ⅱb患者合并胃肠道症状，表现为腹痛、腹泻、便秘、腹胀和巨结肠等，胃肠道症状常在儿童和青少年中表现明显，而肠梗阻常是患者就诊时的首发症状。上述胃肠道症状一般需要通过手术得以缓解[13]。

2 MEN-Ⅱ b的主要分子病因学基础

RET原癌基因突变是大部分MTC患者的主要致病因素，是MEN-Ⅱb的主要分子病因学基础。RET原癌基因为一种酪氨酸激酶基因，定位于人类染色体10q11.2上，包含21个外显子，长80 bp，编码一组属于酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）受体超家族的跨膜蛋白，即酪氨酸激酶受体蛋白[14]。

不同的突变位点可以引发不同的突变亚型。95%的MEN-Ⅱb患者由RET基因16号外显子M918T突变引起，2%～3%的患者由RET基因15号外显子A883F突变引起，另外，MEN-Ⅱb亦可由罕见的V804M、Y806C、S904C、E805K突变所引起。2015年，美国甲状腺协会颁布的《甲状腺髓样癌修订版指南》[6]指出，75%的MEN-Ⅱb为散发病变，即新生病变；25%的MEN-Ⅱb为家族性病变。这可能是因为M918T为致死性突变，突变发生在编码细胞的核心基因位点，突变受体与配体结合后的信号转导能力更强，因此，MEN-Ⅱb多于幼年期发病，且无法治愈。发生M918T突变的MTC患者，其10年生存率约为45%，而无M918T突变的MTC患者，10年生存率可达90%[15]。

3 治疗

MTC对放化疗和碘治疗均不敏感，目前，世界上公认的、最有效的治疗手段仍是手术切除。RET原癌基因的突变位点不同导致肿瘤的恶性程度不同。目前的治疗理念是根据密码子上基因突变位点的不同，对患者进行个体化治疗[16]。

MEN-Ⅱb的恶性程度是多发性内分泌腺瘤中最高的，不管何种基因突变形式，MEN-Ⅱb患儿均应在1岁以内行预防性甲状腺全切除术。如果有可疑淋巴结转移、能够辨认甲状旁腺并且能够在原位保留正常甲状旁腺的组织或自体移植，可行中央区淋巴结清扫术；若血清降钙素超过40 ng/L或有其他证据证实有淋巴结转移，应行中央区淋巴清扫术。若B超显示侧颈区有淋巴结转移应加行侧颈区淋巴结清扫术。婴儿及儿童的甲状旁腺十分微小，且呈透明样，必须由具有丰富临床经验的外科医师主刀[6]。如果患儿就诊时通过RET基因检测证实为基因位点918和833等突变的MEN-Ⅱb，说明恶性程度较高，在1个月内或诊断时应立即行甲状腺全切除术联合中央区淋巴结清扫术[17]。

《甲状腺髓样癌修订版指南》[6]推荐MEN-Ⅱb患者应于11岁时开始进行PHEO筛查，并同时行甲状旁腺功能亢进检查。如果存在PHEO，应先手术切除PHEO，再行切除MTC，以免术中诱发高血压危象及休克。术前应优先做好降压、扩容、控制心率等准备[18]。也可考虑部分切除术，即保留一部分肾上腺皮质，从而保存部分肾上腺皮质的功能，使其得以继续发挥。肾上腺术后应补充糖皮质及盐皮质激素作为替代，直至肾上腺的功能全部恢复。重病或受重伤时应补充糖皮质激素，同时患者应随身佩戴特制项链或手镯表明自己为无肾上腺患者，以有利于对出现肾上腺危象患者的应急处理。

甲状腺全切除的患者应常规给予甲状腺素替代治疗，由于滤泡旁细胞不依赖于促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH），因此，MEN-Ⅱb患者的TSH值推荐为1～2 mU/L[19-20]。化疗对于MEN-Ⅱb的效果有限，因此，不提倡常规应用化疗药物。放射性131I治疗对MTC无效，且外射束治疗（external beam radiotherapy，EBT）的应用仍存在争议，Call等[21]认为术后应用EBT可以有效减少后续手术的必要性，特别是对于极高危的MEN-Ⅱb患者。Terezakis等[22]报道了纽约斯隆凯瑟琳纪念医院的12例术后应用EBT的髓样癌患者，其局部控制率为33%。有研究显示，髓样癌术后联合EBT患者的5年无复发局部控制率为87%，总体生存率为56%，远处转移的发生率和病死率仍较高[23]。由于局部晚期MTC往往伴有不同程度的远处转移，尽管EBT有一定的局部控制效果，但是患者的总生存率并未提高。目前，对于EBT的研究仍在进行中。

目前，分子靶向药物的出现为MTC的治疗开启了全新的模式。最成功的分子靶向药物为酪氨酸激酶抑制药，主要作用于血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）[24]。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）现已批准用于晚期髓样癌治疗的酪氨酸激酶抑制药，包括凡德他尼（Vandetanib）和卡博替尼（Cabozantinib）[25]。因此，《甲状腺髓样癌修订版指南》以A级证据推荐，对于晚期MTC患者，酪氨酸激酶抑制药凡德他尼及卡博替尼应作为一线全身治疗药物。但是这两种靶向药物均会产生明显的不良反应，因此，在应用这两种靶向药物时应慎重地掌握用药指征，包括用药时机和用药剂量等。如何选用凡德他尼和卡博替尼，目前尚无明显的差异性用药指征，仍需要进一步的临床研究验证[26]。除了上述两种较成熟的靶向药物以外，还有许多靶向药物正处于不同的临床研究阶段，但最终的疗效仍需今后进一步的验证。

4 问题

MTC的发病率较低，而因MEN-Ⅱb引起的MTC更是极为罕见。细针穿刺（fine needle aspiration，FNA）技术尚未在基层医院普遍开展，MEN-Ⅱb的超声征象并非十分典型。临床医师手术治疗不规范及术中冰冻病理的误报；缺乏对MEN-Ⅱb患者的随访调查及个体化治疗措施；临床医师对MEN-Ⅱb缺乏警惕意识，不注意追问患者的家族史或者遗漏详细的体格检查等均会导致MEN-Ⅱb的正确诊断率低下。

综上所述，MEN-Ⅱb是一种RET原癌基因突变导致的综合征。提高对MEN-Ⅱb的认识至关重要，MEN-Ⅱb的治疗关键在于明确的诊断并实施规范化的手术治疗，早期诊治及规范化的手术治疗能够大大提高MEN-Ⅱb患者的生存率，避免二次手术引起的并发症。随着生物医学技术的进步，越来越多的分子靶向药物为晚期恶性肿瘤患者带来了福音，为MEN-Ⅱb的精准治疗带来了新的希望。

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