放射性粒子植入在乳腺癌治疗中的应用

闫雷，谢涛，吉喆，孙海涛，王俊杰#吉林大学第一医院放疗科，长春00湖北省肿瘤医院放疗中心，武汉40079

3北京大学第三医院肿瘤放疗科，北京100191

近距离放射治疗作为放射治疗的一个重要组成部分，可应用于多种肿瘤的治疗，如妇科肿瘤、前列腺癌、软组织肿瘤等[1]。放射性125I粒子具有半衰期短、单位质量活度高、易于防护等特点，是一种低剂量率、非后装手工永久植入的近距离放射治疗方式。随着计算机技术的飞速发展，放射性125I粒子治疗的质量控制不断完善，结合个体化的3D打印模板技术，可以实现粒子植入操作的安全性与剂量学的准确性[2]。

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，随着化疗、内分泌治疗及分子靶向治疗等全身治疗手段的进步，患者的生存率得到改善，其生活质量的提高和器官功能的保全显得越来越重要，因而手术和放疗等局部治疗的解剖学范围有逐渐缩小的趋势。部分乳腺加速照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）对低复发危险乳腺癌患者的有效性和安全性已经被多数临床试验证明[3-4]，其实现方式主要为组织间插植治疗等近距离放射治疗方式，该方式可称为部分乳腺近距离治疗（partial breast brachytherapy，PBB），125I粒子植入作为低剂量率内照射的主要手段，其在PBB中的应用值得进一步探索。在其他肿瘤（如直肠癌）中，125I粒子植入治疗可用于放疗后复发而需要接受再程放疗的患者，其实质为通过近距离内照射对照射野内复发病灶局部追加剂量，因其射线的有效射程较短，更好地保护了再程放疗中的正常组织[5-6]。同理，对乳腺癌保乳术后的瘤床补量以及放疗后局部复发的挽救性治疗，125I粒子植入也具有一定的可行性[7]。

1 PBB的适应证、靶区定义及处方剂量

根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南的建议，对于低复发危险的乳腺癌保乳术后患者，APBI可代替全乳腺照射（whole breast irradiation，WBI），APBI临床研究中的PBB方法主要有术中放疗、MammoSite乳腺近距离治疗及多导管组织间插植内照射。术中放疗可使用Intrabeam内照射系统实现，该系统产生50 kV的X射线，距源表面1 mm达到处方剂量20 Gy，距源表面之外1 cm剂量减至5～7 Gy，这种方法的照射时间为20～25 min。MammoSite系统是一个膨胀的空腔球囊，其近端连接双腔导管，球囊可安置在局部切除后的瘤床内，可以在术中或术后10周内经超声引导装入，装入后要填充食盐及对比剂，使得周围的组织被扩充起来包绕放射源，球囊表面1 cm为处方剂量参考点。多导管组织间插植内照射是北美APBI最常用的方法，导管按1.0～1.5 cm的间距放置到局部切除术后的瘤床周围，导管的数量由靶区的大小和形状决定，导管内放射源的分布由近距离照射剂量学设计要求决定。以上PBB方法同样被用于乳腺癌保乳术后瘤床补量的研究[8]。

根据这些研究，NCCN等临床指南建议的APBI/PBB适应证为[9-10]：①年龄≥60岁；②非已知类型乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility gene 1/2，BRCA1/2）突变携带者；③经手术切除的Ⅰ期单病灶；④雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性；⑤病理学上应为浸润性导管癌或有更好预后的组织学类型，不应含有广泛导管内癌成分或小叶原位癌成分，且切缘应为阴性。

APBI/PBB靶区勾画建议[11]：①瘤床边界（GTVtb），在适当CT窗宽、窗位下，瘤床区域可视度应最佳化，勾画瘤床应包括术后密度均一的水肿区，应排除突出及尖锐的边缘，如术中放置了标记银夹，勾画范围应紧贴银夹的外缘；②临床靶体积（clinical target volume，CTV），通过GTVtb的非均匀外扩产生，应根据每一个方向上手术安全切缘的距离进行外扩，手术安全切缘与外放距离之和一般在20 mm左右，CTV边缘应紧贴胸壁（胸肌），同时应在皮肤表面以下5 mm。

处方剂量：在PBB临床研究中，有高剂量率技术，也有低剂量率技术。临床指南中，高剂量率PBB推荐剂量为34 Gy/10 f，bid。有研究认为，PBB临床试验中使用的高剂量率方案“34 Gy/10 f，bid”大致等效于低剂量率情况下的45 Gy[12-13]。

2 放射性粒子植入用于PBB的剂量学研究

实现APBI及瘤床补量的方式可为PBB，也可为外照射，已有的研究结果证明了PBB在剂量学方面具有一定的优势。Major等[14]比较了APBI中多导管组织间插植内照射与调强放射治疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）的剂量学特征，得出结论：采用两种技术，靶区均得到良好的覆盖，但PBB较IMRT更好地保护了邻近乳腺的正常组织和危及器官。

目前，低剂量率粒子植入治疗乳腺癌的剂量学特征仍具有较大的探索空间，在PBB临床实践中，可参考Keller等[15]的乳腺癌粒子植入剂量学研究：在95例术前计划中，靶区的V90、V100、V150、V200分别为98.8%±1.2%（94.5%～100%）、97.3%±2.1%（90.3%～99.9%）、68.8%±14.3%（32.7%～91.5%）、27.8%±8.6%（15.1%～62.3%），植入当日及植入后两个月的剂量学特征受到粒子位置移动的影响，V100均值由85.6%变为88.4%（P=0.004），V200均值由36.2%变为48.3%（P＜0.001），皮肤不良反应与最大皮肤剂量有关（P=0.014）。建议靶区的术前计划目标为：V90接近100%，V100为95%～100%，V200为20%～30%。最大皮肤剂量定义为剂量最高的1 cm×1 cm范围内皮肤表面的平均剂量，其应限于90%的处方剂量以下，以减少迟发性皮肤不良反应的发生。Hilts等[16]的研究认为，假定皮肤厚度为2 mm，D0.2cc较D1cm2更有预测价值，建议以D0.2cc记录皮肤剂量。Lawenda等[17]的研究关注了总剂量与不良反应的关系，认为低剂量率PBB的总剂量低于60 Gy时耐受性良好，等于60 Gy时纤维化的发生率增加。在健侧乳腺的剂量限制方面，有研究证明PBB较外照射具有明显优势[18]。

乳腺组织的不均一性对粒子植入剂量的影响也应被考虑。Mashouf等[19]的剂量学研究比较了非均匀性校正因子（inhomogeneity correction factor，ICF）计算与传统TG43协议快速计算方式，得出结论：ICF方法可区分出由于乳腺组织不均一性导致的CTV剂量不足。该优势是TG43方法不具备的，且在大多数情况下，ICF可增加预测皮肤不良反应的精度。同样，Afsharpour等[20]使用Monte Carlo方法研究了乳腺组织不均一性和粒子衰减因素对103Pd粒子植入剂量学的影响，其结果表明了准确、个体化的乳腺组织模型对粒子植入PBB剂量学的重要性。一些研究也表明，尤其在低剂量率照射时，更需要关注乳腺组织不均一性对PBB剂量分布的影响[21-22]。在PBB剂量学研究中，Monte Carlo是很好的工具，White等[23]在比较不同低剂量率放射源在乳腺组织中的相对生物效应（relative biological effectiveness，RBE）的研究中就使用了Monte Carlo方法。

3 PBB的临床研究结果及最新进展

保乳术后近距离照射的临床研究在国外已开展多年，其结果大都认可了PBB在乳腺癌放疗中的地位，这也为放射性粒子植入治疗乳腺癌奠定了基础。Shah等[24]配对分析了199例接受WBI的患者和199例接受组织间插植APBI的患者。匹配标准包括肿瘤大小、年龄、淋巴结状态、ER状态和辅助激素治疗的使用情况，12年随访结果显示，两组患者的局部复发率（3.8%vs5.0%，P=0.40）、区域复发率（0vs1.1%，P=0.15）、无病生存率（87%vs91%，P=0.30）、病因特异性生存率（93%vs95%，P=0.28）及总生存率（78%vs71%，P=0.06）比较，差异均无统计学意义；APBI组患者的远处转移率较低（10.1%vs4.5%，P=0.05）。在出现局部复发后5年内，两组患者的无病生存率（80%vs86%，P=0.55）、病因特异性生存率（88%vs75%，P=0.77）和总生存率（88%vs75%，P=0.77）比较，差异亦均无统计学意义。

当然，低剂量率PBB研究对粒子植入治疗更具参考价值。Hattangadi等[25]对乳腺癌局部切除术后的50例患者采用低剂量率PBB治疗，剂量分组为50 Gy组（n=20）、55 Gy组（n=17）及60 Gy组（n=13），随访12年，其中46例患者（50 Gy组19例，55 Gy组16例，60 Gy组11例）接受了完整的随访评估，平均随访11.2年（4～14年）。67.4%（31/46）的患者报告了自我满意的美容效果，54.3%（25/46）的患者出现中重度纤维化，高剂量与较差的美容效果、较低的自评满意度及严重的纤维化相关，34.8%（16/46）的患者出现脂肪坏死，34.8%（16/46）的患者出现大于1 cm2的毛细血管扩张，与高剂量相关的3～4级晚期皮肤及皮下不良反应发生率分别为8.7%（4/46）和13.0%（6/46），1例患者出现4级皮肤溃疡和脂肪坏死，需要手术治疗。50例患者的随访中，32.0%（16/50）的患者出现X线影像异常，30.0%（15/50）的患者接受了再次活检，其中73.3%（11/15）的患者为良性改变，同侧乳房复发6例（照射部位1例，乳房其他部位5例），1例患者死于复发转移；12年的局部控制率、无复发生存率和总生存率分别为85.4%、71.5%和87.0%。

以上结果提示，低剂量率PBB为早期乳腺癌患者提供了选择，然而，治疗相关不良反应和美容效果需要更长时间的随访，也需关注高剂量对晚期治疗相关不良反应的影响。一项Ⅲ期临床研究中，Ott等[26]比较了PBB与外照射WBI的早期不良反应及患者依从性，研究包括了1328例患者，外照射组的放疗方案为WBI 50 Gy+补量10 Gy，PBB分为高剂量率组（32.0 Gy/8 f或30.1 Gy/7 f）和脉冲剂量率组（50 Gy/每脉冲0.60～0.80 Gy），研究结果显示，PBB患者的依从性非常好，PBB与外照射WBI相比极大地降低了早期皮肤不良反应的发生率。Wobb等[27]的研究纳入了1034例患者，其中489例患者接受WBI-IMRT，545例患者接受PBB，5年的随访结果表明PBB具有与WBI-IMRT相同的晚期不良反应。

目前可以肯定，对于具有低复发危险的保乳术后患者，PBB的局部控制情况和总生存情况相较于传统的WBI无劣势。一项Ⅲ期随机对照临床研究中，对比了低危乳腺癌患者保乳术后PBB与传统WBI治疗的不良反应和美容效果，5年的随访结果显示了总体相同的不良反应和美容效果，值得一提的是，在2～3级的远期皮肤不良反应方面，PBB组明显少于WBI组。这项研究结果为PBB的临床应用提供了进一步的证据，也暗示了放射性粒子植入用于PBB的广阔前景[28]。

4 放射性粒子植入用于乳腺癌放疗后局部复发的治疗

目前的标准治疗模式中，对保乳术后局部复发，多数情况下将采取乳腺全切的方式进行挽救性治疗，对根治术后局部复发一般采取局部肿物切除术。局部处理后，根据具体情况给予辅助放疗和（或）全身治疗。挽救性放疗一般适用于复发病灶不可切除的情况，目前国内多数单位使用外照射。近距离放射治疗以其剂量学特点，可以更好地保护正常组织，在复发病灶的治疗中具有一定优势。Hannoun-Levi等[29]回顾性分析了69例局部复发乳腺癌患者的临床资料，这些患者之前均接受了保乳术及术后全乳放疗，在复发后接受了肿物二次切除及术后APBI，APBI采用192Ir组织间插植内照射，其中24例患者的照射剂量为30 Gy，45例患者的照射剂量为45～50 Gy，研究结果表明，保乳术后局部复发患者采取包含近距离放射治疗的再次保乳治疗方案是可行的，可取得与标准乳房切除术相媲美的结果，建议如既往全乳放疗照射剂量为50 Gy，局部复发后的近距离照射剂量至少需46 Gy。

以上结果提示了粒子植入对乳腺癌局部复发的治疗价值。沈卫达等[30]将125I粒子用于预防及治疗乳腺癌术后局部复发的病例，随访6～21个月后，12例根治术后患者均无局部复发，且无放疗并发症。丁战玲等[31]回顾性分析了23例乳腺癌患者在超声引导下植入125I放射性粒子的结果，其中原发乳腺癌患者4例，乳腺癌术后局部复发患者13例，乳腺癌术后锁骨上淋巴结转移患者6例，23例患者的肿瘤组织均明显缩小或消失，中位局部控制时间为19个月（16～36个月），6个月、1年、2年局部控制率分别为73.9%、47.8%、34.8%。然而，国内有关乳腺癌粒子植入的研究大多缺乏严格的剂量学数据，且病例数较少。

5 小结与展望

放射性粒子植入作为近距离放射治疗的一种技术手段，其应用于乳腺癌的术后治疗及挽救性治疗具有一定的可行性，目前的近距离照射相关研究为其适应证、靶区定义、剂量学及治疗效果等方面奠定了基础。然而，专门使用125I粒子治疗乳腺癌的研究较少，临床实践中应注意以下问题：①乳房位置稳定性的影响，乳腺主要由腺体和脂肪组织构成，其位置和形状的稳定性较差，这也是外照射放疗中影响剂量准确性的因素之一。同理，在粒子植入治疗乳腺癌的过程中，无论是经超声还是经CT引导，粒子植入前的定位、植入过程中的验证都要保证靶区位置和形状的一致性，植入后日常活动中乳房形状的不稳定性造成的剂量分布改变也可能需要被考虑。针对乳房位置稳定性的影响，有研究探讨了乳房加压固定模式下的剂量学特征[32]。如结合个体化的3D打印模板辅助植入技术[33]，或可使乳腺粒子植入剂量学进一步优化。②适应证及剂量学的把握，对保乳术后采用APBI/PBB的患者，需参考临床指南选择低复发危险患者，更应注意粒子的活度、总剂量及相对生物效应剂量的选择，以保证在达到良好局部控制率的同时，减少对正常组织的损伤，增加乳房的美容效果；保乳术后放疗的瘤床补量，传统方法为序贯电子线补量，现代IMRT技术可实现与全乳照射同步的瘤床加量，以上外照射治疗方法具有无创、便捷等优势，已成为标准的治疗模式，故125I粒子应用于瘤床补量时，应突出其微创、便捷及准确的局部高剂量的特点；对于局部复发患者，应注意距初次放疗的时间间隔，以及初次放疗的总剂量和分割模式，尽量减少再程放疗的放射损伤。③辐射防护及并发症，粒子植入后的辐射防护是公众关心的问题，应执行相关的国家标准，其治疗后的并发症（如疼痛等）也需要被关注[34]。以上问题均需后续临床研究进一步探讨。

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