难治性甲状腺癌的精准靶向治疗进展

赵洁，黄美玲，易军

中国人民解放军空军军医大学西京医院甲乳血管外科，西安710032

近年来，甲状腺癌发病率的上升速度逐步高于其他肿瘤，从1975年到2013年，每年确诊的甲状腺癌病例数量均较前1年增加了两倍以上[1]。手术辅以术后促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制或放射性碘（radioactive iodine，RAI）治疗作为甲状腺癌的常规治疗方案，可以使大部分甲状腺癌患者的5年生存率提高到97.8%[2]。然而，仍有相当一部分难治性甲状腺癌，如晚期、复发性、转移性甲状腺癌，尤其是放射性核素治疗无效的分化型甲状腺癌（radioactive resistant differentiated thyroid cancer，RR-DTC）以及甲状腺未分化癌，由于治疗手段匮乏，导致患者的生存情况非常不理想[3-4]。在当今精准医学时代的背景下，分子靶向治疗在甲状腺癌的治疗中逐渐被重视并发挥越来越重要的作用。一系列具有广阔前景的靶向药物不断涌现，并且已有多种分子靶向药物被批准用于难治性甲状腺癌的一线治疗。本文旨在对难治性甲状腺癌的靶向治疗策略，包括药物靶向治疗、核素靶向治疗以及基因转染治疗作一综述，以期为更多医师提供临床指导。

1 药物靶向治疗

化疗往往用于碘治疗失败的晚期分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）患者，然而传统化疗药物的疗效不够理想，因此，研发基于甲状腺癌特征性突变分子的靶向治疗成为晚期DTC患者的主导。

1.1 酪氨酸激酶受体拮抗药

研究表明，酪氨酸激酶受体（tyrosine kinaselinked receptor，TKR）及其下游信号通路是激活甲状腺癌细胞增殖的关键驱动子。因此，TKR拮抗药（tyrosine kinase-linked receptor inhibitor，TKI）的研发成为晚期甲状腺癌治疗的药理学基础。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）获批用于晚期甲状腺癌治疗的药物有4种，分别为索拉非尼（Sorafenib）、凡德他尼（Vandetanib）、乐伐替尼（Lenvatinib）及卡博替尼（Cabozantinib）。

1.1.1 索拉非尼 索拉非尼是一种新型多靶向性治疗肿瘤的口服药物，已被美国FDA、欧洲药品管理局（EMA）、日本批准用于治疗进展期RR-DTC[5]。2014年，Shen等[6]荟萃了2003—2008年发表的7项关于索拉非尼治疗甲状腺癌的Ⅱ期临床研究，结果发现索拉非尼对RR-DTC具有很好的疗效，其中有22%的患者达到部分缓解。但同时药物相关不良反应的高发也对患者的生活及治疗造成了困扰，常见的不良反应包括手足综合征、腹泻、疲劳、皮疹、体重减轻和高血压。2014年，Brose等[7]开展了一项随机双盲Ⅲ期临床试验，共入组417例碘治疗失败的复发或转移性DTC患者，入组患者随机接受索拉非尼（400 mg，每天1次，口服）或安慰剂治疗。研究发现，与安慰剂相比，索拉非尼可以延长DTC患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）多达5个月，明显改善了转移性RRDTC患者的生存情况，索拉非尼也因此被美国FDA批准用于治疗放射性碘治疗失败DTC的适应证。2015年，White和Cohen[8]综述了索拉非尼作为新的治疗选择用于晚期转移性RR-DTC的治疗，但是关于索拉非尼对RR-DTC患者总生存的提高仍需要长期随访结果佐证。

除了RR-DTC，索拉非尼也被用于甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）治疗的研究。2015年，Benekli等[9]回顾性分析了14例DTC和16例MTC土耳其患者的治疗效果，结果发现索拉非尼是治疗进展性甲状腺癌患者的有效药物。同样，2016年，de Castroneves等[10]对13例巴西进展期MTC患者给予400 mg索拉非尼每天2次的治疗，其中1例患者治疗1周后发生严重过敏性皮疹退出研究，后续又有3例快速进展患者死亡，其余患者的平均PFS为10个月。

1.1.2 凡德他尼 凡德他尼的中文别名为4（-4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-[（1-甲基哌啶-4-基）甲氧基]喹唑啉，是一种合成的小分子多靶点TKI，可多靶点联合阻断信号转导[11]。凡德他尼于2011年4月被美国FDA批准为首个用于治疗不能手术的晚期MTC的口服多靶点多激酶抑制药[12]。2012年，Wells等[13]开展国际多中心、随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期试验（ZETA），共纳入331例局部进展或转移的MTC患者，结果显示凡德他尼组患者的中位PFS比对照组患者延长了约11个月，疾病控制率比对照组患者提高了16%。凡德他尼剂量为100 mg/d时，不良反应较轻；当其剂量提升至300 mg/d后，不良反应相较于100 mg/d时有所加重，主要不良反应包括腹泻、皮疹、恶心、高血压和头痛[14-15]。除了已批准的适应证以外，凡德他尼也在其他组织学亚型的甲状腺癌中开展了临床研究。2012年，Leboulleux等[16]开展了一项关于进展性DTC的Ⅱ期临床试验，研究纳入来自16个欧洲医疗中心的局部晚期或转移DTC患者（年龄≥18岁），1∶1随机分组后凡德他尼组患者服用凡德他尼300 mg/d，结果显示凡德他尼组患者的中位PFS较安慰组延长5.2个月，但是客观缓解率（objective response rate，ORR）并未较安慰组明显提高，不良反应较安慰组却相应提升。另外，凡德他尼作用于甲状腺癌细胞的机制尚不明确。2016年，王巍等[17]研究发现凡德他尼通过Smad信号转导通路诱导甲状腺癌细胞凋亡。随后，还有学者合成一系列凡德他尼衍生物筛选其抗肿瘤活性，探寻低毒高效的新型TKI[18]。

1.1.3 乐伐替尼 多靶点TKI乐伐替尼于2015年2月获美国FDA批准上市，适用于有局部复发或转移、进展性DTC患者及RR-DTC患者的治疗[19]。2015年，Schlumberger等[20]纳入21个国家的392例碘治疗失败的复发或转移性DTC患者，入组条件为可接受有其他酪氨酸激酶抑制药治疗史的患者。392例患者随机分为乐伐替尼组（24 mg，每天1次，口服）和安慰剂组，治疗后乐伐替尼组患者的总缓解率为64.8%，明显高于安慰剂组的1.5%（P＜0.001）。虽然乐伐替尼的不良反应略大，但基于其明显的PFS改善和肿瘤缓解，美国FDA批准了其治疗放射性碘治疗失败DTC的适应证。2018年，Hewett等[21]综合阐述了乐伐替尼的临床应用前景。除已批准的适应证，乐伐替尼也被用于治疗MTC。2016年，一项法国的Ⅱ期临床研究纳入了59例进展期MTC患者，在前12个月服用乐伐替尼（每天24 mg，共28天）直至疾病进展、无法控制不良反应或死亡，结果显示乐伐替尼能够取得较高的总缓解率、疾病控制率及中位反应时间[22]。因此，无论是RR-DTC患者还是MTC患者，乐伐替尼作为新型药物均有较高的推广价值[23]。

1.1.4 卡博替尼 卡博替尼是一种多靶点分子靶向药物，具有明显的抗肿瘤活性。2012年，美国FDA批准卡博替尼应用于治疗MTC，开创了MTC靶向治疗的新时代[24]。卡博替尼的治疗靶点主要包括VEGFR1、VEGFR2、RET、MET等。2013年，Bentzien等[25]还深入探究了卡博替尼的作用机制。治疗方面，Kurzrock等[26]进行的Ⅰ期临床试验入组了85例MTC患者，研究发现卡博替尼（175 mg/d，口服）或许能够成为治疗MTC的安全、有效的药物。2013年，Viola等[27]综述了卡博替尼的研究进展，认为无论是转移性MTC患者还是转移性DTC患者，卡博替尼均显示出了良好的效果，尤其对晚期MTC患者的疗效更加显著。Elisei等[28]开展的Ⅲ期临床试验对比了卡博替尼与卡铂的治疗效果，研究共入组330例转移性MTC患者，给予患者卡博替尼或卡铂140 mg治疗，结果显示卡博替尼组患者的中位PFS为11.2个月，而卡铂组患者的中位PFS仅为4.0个月。需要注意的是，治疗过程中卡博替尼引起的最常见的严重不良反应有腹泻、手足皮肤反应、疲乏、高血压以及少部分胃肠道穿孔和肠瘘，因此在临床应用过程中需要格外关注。

除此以外，还有很多其他TKI，如阿昔替尼、培唑帕尼和舒尼替尼，在RAIR-DTC和MTC中均开展了临床研究。

1.2 BRAF V600 E抑制剂

BRAF是人类最重要的原癌基因之一，绝大部分突变形式为BRAF V600E突变，对肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭、转移至关重要，主要发生于黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌[29-30]。2011年，首个BRAF V600E靶向抑制剂——威罗菲尼（Vemurafenib）被美国FDA批准上市。相关研究表明，BRAF V600E靶向抑制剂用于治疗BRAF V600E突变的晚期黑色素瘤患者，可以有效延长患者的无进展生存期和总生存期[31-32]。在甲状腺癌治疗领域，研究较多的BRAF V600E抑制剂包括威罗菲尼和GSK2118436（dabrafenib），目前关于威罗菲尼和GSK2118436（dabrafenib）的Ⅱ期临床试验也正在进行中[33]。2013年，Kim等[34]开展的Ⅰ期临床试验共纳入3例BRAF V600E突变的转移性甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者，结果表明威罗菲尼（起始剂量240～360mg，每天2次，最后720 mg，每天2次）对BRAF突变的转移性PTC患者具有较好的治疗效果，其中3例患者的疾病进展时间分别为11.7、13.2、11.4个月。2015年，MD安德森癌症研究中心同样认为威罗菲尼对BRAF突变的进展期PTC具有较好敏感性，研究入组的17例患者的最好的治疗效果为部分缓解率达到47%，发生的不良反应包括疲劳、体重减轻、畏食、关节痛、脱发、皮疹、手足综合征、腹泻、发热、口干、恶心以及疣状角化病[35]。2016年，Brose等[36]注册Ⅱ期临床试验，入组51例来自10个不同机构的被诊断为BRCA突变的复发或转移性RR-PTC患者，给予患者960 mg威罗菲尼，每天2次，平均随访18.8个月，结果显示患者的总缓解率为38.5%，证明了威罗菲尼在BRAF突变的RR-PTC治疗中的作用。同样，针对dabrafenib的研究也在逐渐增多并且显示出较好的发展前景[37]。

1.3 MEK 1/ 2抑制剂

MEK1/2抑制剂AZD6244（selumetinib）是一种有效的、高选择性的MEK1抑制剂，被认为能够作为对放射性碘响应不足患者的辅助治疗药物。2012年，Hayes等[38]开展Ⅱ期临床试验，入组39例RR-DTC患者，服药16周后疾病稳定的患者占49%，24周后疾病稳定的患者占36%；BRAF突变型患者较BRAF野生型患者有较长的中位PFS（33周vs11周），但差异无统计学意义（P=0.3），因此，该研究并未达到预定的主要研究终点。2013年，selumetinib被美国FDA授予孤儿药资格认定，用于治疗晚期DTC，在RR-DTC患者的治疗中展现了潜力[39]。

1.4 其他

此外，还有许多针对其他靶点的抑制剂用于难治性甲状腺癌的治疗，如RET、ALK、RAS、MEK、BRAF、MEK1/2、组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）和雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，MTOR）等。药物的联合应用也在逐渐被尝试。2015年，Hanly等[40]发现MTOR抑制剂联合威罗菲尼可提高BRAF V660E阳性进展期甲状腺癌患者对威罗菲尼治疗的敏感性。2016年，Hanly等[41]研究认为威罗菲尼与CRAF、HER2/HER3、ERK及MTOR等分子的抑制剂联合应用或可延迟或消除甲状腺乳头状癌患者威罗菲尼耐药的发生。

2 核素靶向治疗

随着现代医学对疾病治疗理念的不断更新，肿瘤治疗除了靶向化疗药物外，放射性核素靶向治疗越来越得到肿瘤临床医学的重视。放射免疫疗法指一种用放射性核素标记的抗体或者抗体片段靶向作用于肿瘤部位。较小的且对放射线敏感的肿瘤组织摄取后可以通过靶向作用增强疗效。

2.1 放射性标记生长抑素类似物

部分转移性DTC或MTC患者以及未分化甲状腺癌患者，由于转移灶摄取131I较少，甚至数次治疗后不再摄取131I，导致疗效较差，成为晚期甲状腺癌治疗的难点。目前，国内外多个研究正致力于研究131I或其他核素标记的新型靶向制剂，使放射性核素也能够特异性地进入不摄碘的病灶，同样达到局部内放疗的目的。已报道的有放射性同位素标记的奥曲肽（90Y-DOTATOC）或131I标记的间碘苄胍（131IMIBG）内照射靶向治疗，结果表明90Y-DOTATOC和131I-MIBG治疗转移性MTC安全有效，可作为改善转移性MTC患者预后的一种方法[42]。Waldherr等[43]发现90Y-DOTATOC能有效抑制部分DTC患者的疾病进展，平均进展时间为8个月。此外，应用68Ga-DOTATOC或68Ga-DOTATATE的肽受体放射性核素治疗可明显延长RR-DTC患者的PFS，而且还具有不良反应小、疗效好等优点[44]。Iten等[45]开展的Ⅱ期临床试验，利用90Y-DOTATOC治疗31例转移性MTC患者，结果显示29%的患者用药后效果良好，且与生存期呈正相关，由此推测90Y-DOTATOC治疗后或可有效延长患者的生存期。同样，Bodei等[46]研究认为，在疾病早期对MTC患者给予90Y-DOTATOC治疗有助于评估放射治疗的特异性，新同位素放射治疗也将成为增强MTC治疗效果的关键。

2.2 放射免疫靶向治疗

放射免疫疗法是一种用放射性核素标记的抗体或者抗体片段靶向作用于肿瘤部位的治疗方法。2006年，Chatal等[47]报道对晚期MTC患者进行抗癌胚抗原/抗二亚乙基三胺五乙酸（diethylenetriaminepentaacetic acid，DTPA）铟双特异性单克隆抗体治疗，采用131I标记的di-DTPA二价半抗原进行随访，结果表明高风险患者治疗后生存期延长（P＜0.05）。2012年，Kraeber-Bodéré等[48]综述了免疫靶向治疗的研究进展并肯定了其敏感度和特异度。

3 基因转染治疗

未分化甲状腺癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）是甲状腺癌中恶性程度最高的一种肿瘤，发病率占全部甲状腺癌的10%～15%。ATC发病迅速，可短期内广泛侵犯邻近组织并全身转移，且不摄取131I，预后较差，目前仍缺乏有效的治疗方案。2010年，Lee等[49]对人ATC细胞及其荷瘤裸鼠模型分别进行了转染钠/碘转运体（hNIS）基因研究，结果表明人ATC细胞转染hNIS基因后进行131I显像和治疗将成为可能，但尚需克服放射性核素在癌细胞内停留时间短等诸多难题。

4 小结与展望

难治性甲状腺癌的治疗决策是复杂的过程，通过肿瘤负荷大小以及肿瘤的行为特征可以对患者进行分类，从而辅助治疗决策。对于伴有病灶部位疼痛或压迫性症状的转移或进展性DTC，若患者仍对RAI治疗敏感，可以继续使用RAI，而对RAI抵抗的患者可以一线选择靶向药物治疗，核素靶向治疗也将成为甲状腺癌疾病治疗不可或缺的组成部分。然而，目前关于难治性甲状腺癌的靶向研究大多处于临床试验阶段，仍缺乏有力证据证实其临床效果，因此，在靶向治疗前必须综合考虑潜在风险和效益。相信随着更多靶向治疗方案的出现，难治性甲状腺癌的临床治疗能有突破性进展，给患者带来更多实质性益处。

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