色素障碍性皮肤病与黑素瘤相关性的研究进展

许海霞，柴 莉 综述,康晓静 审校

色素障碍性皮肤病主要由黑素细胞功能障碍、数目异常或噬黑素细胞沉积所致。黑素瘤是源于皮肤黑素细胞的恶性肿瘤，以高致死率及高转移率为特征。黑素瘤的发病率逐年上升，在发生转移后，2年生存率不足15%，5年生存率不足5%[1]。近年研究[2]显示，伴发白癜风、晕痣和Vogt-小柳-原田(Vogt-Koyanagi-Harada, VKH)综合征的黑素瘤患者往往可以出现肿瘤消退或长期缓解，而伴发肿瘤样黑变病的患者多伴随黑素瘤的转移。阐明黑素瘤伴发色素障碍性皮肤病的临床特征与组织病理学特征以及发病机制，有助于黑素瘤患者进一步治疗及预后评估。

1 白癜风与黑素瘤

1.1临床特征与组织病理学特征白癜风是一种常见的后天性局限性或泛发性皮肤色素脱失疾病，由黑素细胞功能障碍、数目异常所致，可继发于多种免疫相关疾病，如甲状腺疾病、糖尿病、黑素瘤等[3]。黑素瘤患者伴发白癜风主要表现为肿瘤(原发灶或转移灶)内的色素减退、肿瘤周围的黑素缺失或远隔肿瘤部位发生的白斑。黑素瘤患者发生的白斑是否可称为白癜风目前仍存在争议。有学者认为黑素瘤伴发白斑病的患者的年龄较大、男女患病率无差异(而白癜风多发于年轻女性)，因而认为二者存在差异[2]。Lommerts et al[4]通过大量实验发现二者的组织病理及免疫病理检查结果是相同的，因而认为黑素瘤并发的白斑就是白癜风。

黑素瘤伴发白癜风多发生于免疫治疗或生物治疗后，且白癜风的出现多预示着预后较好。De et al[5]研究发现，在应用Ipilimumab治疗的黑素瘤患者中，白癜风发病率约2%～11%，高于其在普通人群中的发病率(0.5%～2%)，且伴发白癜风的患者预后明显高于未伴发白癜风的患者。Teulings et al[6]对139个治疗组(包括11个免疫检查点抑制剂治疗组，84个DNA疫苗治疗组，28个免疫抗体治疗组，16个过继性免疫治疗组)中的5 737例Ⅲ、Ⅳ期黑素瘤患者的预后研究发现，约3.4%的患者伴发白癜风，与未伴发白癜风患者比较，伴发者有较高的无病生存期(HR=0.51,95%CI:0.32～0.82,P<0.005)及总存活期 (HR=0.25,95%CI:0.10～0.61,P<0.003)。

黑素瘤伴发白癜风的组织病理学特点是白斑部位黑素的逐渐消退、黑素细胞的破坏以及以CD8+细胞毒性T细胞(CD8+CTLs)为主的炎性浸润，间接说明CD8+CTLs介导的自身免疫机制在黑素瘤相关白癜风中发挥重要作用[7]。研究[8]显示这些CD8+CTLs为黑素细胞特异性CTLs，主要作用于黑素瘤细胞和黑素细胞表面的共同抗原，如Melan-A/MART-1、TRP-1、TRP-2、酪氨酸酶、gp100等。这些CD8+CTLs是不进行淋巴细胞循环的T细胞，其表面高表达CD103、CLA，是T淋巴细胞浸润及发挥免疫效应的重要介质。CLA 是浸润皮肤的记忆 T 细胞表面表达的一种独特的皮肤归巢受体,其配体为 E-选择素，由血管内皮细胞产生。目前认为 CLA 与 E-选择素的相互作用介导了 T 细胞在血管内皮的黏附，是细胞毒性T 细胞浸润皮肤的关键介质[7]。

1.2发病机制机体针对黑素瘤和黑素细胞共同抗原的自身免疫反应(包括体液免疫和细胞免疫)被认为是黑素瘤伴发白癜风的重要机制。近年来，抗黑素细胞表面抗原的自身抗体在黑素瘤患者血清中被发现，这些抗体可识别TRP-1、TRP-2，并且抗体总水平已被证实与黑素瘤伴发的白癜风相关。然而与白癜风患者比较，黑素瘤伴发白癜风患者体内的自身抗体作用很微小，越来越多的证据指出细胞免疫反应起到重要作用[9]。Yee et al[10]在临床试验中发现，将Melan-A/MART-1特异性CD8+CTLs输入黑素瘤患者体内后，患者出现白癜风样色素脱失斑块，对白斑部位皮损进行组织活检发现有大量Melan-A/MART-1特异性CD8+CTLs浸润，与之前输入的T细胞相同，并且皮损部位MART-1表达缺失，间接说明抗原特异性CD8+CTLs可破坏黑素细胞。

普通人体内的T细胞对黑素细胞表面抗原具有耐受性，而在黑素瘤患者体内，这免疫耐受则被打破了,这可能是黑素瘤患者白癜风发病率高于普通人群的原因。Byrne et al[9]通过黑素瘤小鼠模型研究发现，打破免疫耐受的方法有三种，一是有足够的炎症刺激，如手术创伤产生的非特异性炎症被认为是诱发白癜风的重要因素；二是改变黑素细胞表面分化抗原，如抗肿瘤免疫治疗药物DNA疫苗可改变gp100、TRP-1及TRP-2，产生异源gp100、强化TRP-1和随机突变的TRP-2；三是通过消耗小鼠体内的调节性T细胞(Treg)，如CD4抗体药物治疗黑素瘤可消耗小鼠体内Treg 细胞，从而打破T细胞对TRP-2和gp100的耐受。

2 晕痣与黑素瘤

2.1临床特征与组织病理学特征晕痣又称为离心性后天性白斑，主要表现为以色素痣为中心的色素脱失环。黑素瘤伴发晕痣者较少见，部分或完全的色素脱失环可以发生在黑素瘤的原发灶和转移灶周围的正常皮肤。晕痣是一种自发消退的自身免疫性疾病，晕痣的发生标志着机体存在针对黑素细胞和黑素瘤细胞共同抗原的细胞和体液免疫应答[11]。免疫应答可针对肿瘤细胞产生抗肿瘤作用，而黑素瘤是一种免疫应答被激活后便可自发消退的肿瘤，因此晕痣的出现通常被认为是积极的预后标志[12]。黑素瘤伴发晕痣的组织病理学特征与白癜风相似，为黑素的逐渐消退和消失以及CD8+CTLs为主的炎性浸润，唯一不同的是在黑素瘤的周围脱色环存在纤维化。

2.2发病机制黑素瘤伴发晕痣的发病机制尚不明确，可能是CD8+CTLs介导的针对痣中黑素细胞和黑素瘤细胞共同抗原的细胞免疫应答，或者是存在于患者血清中的抗黑素瘤胞质抗原的抗体产生的体液免疫应答。由于晕痣的发病机制及组织病理学特征与白癜风相似，因此有学者认为晕痣是白癜风的特殊类型，但也有学者认为二者存在差异。Ding et al[13]在对白癜风及晕痣周围黑素细胞线粒体超微结构的研究中发现，正常皮肤和晕痣周围的黑素细胞含有大量线粒体，这些线粒体结构正常，密集排列，而活动期白癜风皮损周围的黑素细胞内线粒体结构紊乱，形态不规则，大小不一，因此作者认为不同线粒体形态改变揭示了白癜风和晕痣的不同致病机制。

3 Vogt -小柳-原田综合征与黑素瘤

3.1临床特征与组织病理学特征Vogt -小柳-原田综合征，又称Vogt-Koyanagi-Harada(VKH)综合征，是一种罕见的多系统疾病，主要临床表现为双侧眼色素层炎、白发、白癜风、脱发、听觉障碍和无菌性脑膜炎等[14]。疾病初期以神经症状为主，随后可出现眼部症状及局部或弥漫性斑状脱发和白癜风，因此VKH综合征也被认为是发生在其他含黑素细胞器官的白癜风。有研究[5]显示，VKH综合征可与糖尿病、甲状腺功能减退和黑素瘤等疾病伴发。Grosson et al[15]报道过一例转移性黑素瘤患者在应用Ipilimumab治疗一年后出现VKH综合征，随后出现皮肤白癜风样色素减退等症状，在伴发VKH综合征后一年未出现新的转移灶。以此作者认为，VKH综合征的出现是黑素瘤积极的预后标志。组织病理学特征为大量CD4+CTLs浸润。

3.2发病机制VKH综合征的发病机制尚不明确，多数研究认为与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)系统密切相关。随着Epstein-Barr病毒及巨细胞病毒在VKH综合征患者玻璃体中被发现，病毒感染后触发易感个体对黑素细胞抗原的自身免疫反应被认为是VKH综合征的重要发病机制[16]。这种自身免疫机制可分为HLA相关免疫机制和非HLA相关免疫机制[17]。

非HLA相关免疫机制主要是CD4+CTLs针对黑素细胞抗原产生的免疫反应。HLA相关免疫机制是发生在VKH综合征易感基因(如HLA-DR4/DRw53、HLA-DRB1*0405)高频出现的基础上，产生针对黑素细胞抗原的自身免疫反应。有研究[15]显示，HLA基因变异的VKH综合征患者体内还存在针对黑素细胞相关抗原的自身免疫反应，如HLA-DRB1*0405阳性VKH综合征患者体内的T细胞可识别黑素瘤细胞表面抗原酪氨酸酶和gp100，并参与了肿瘤的回归，这可能是黑素瘤伴发VKH综合征可获得长期缓解的重要原因。Otani et al[18]在研究中发现抗KU-MEL-1抗体(KU-MEL-1是高表达于黑素瘤细胞及黑素瘤组织的抗原)与HLA-DRB1*0405阳性VKH综合征患者显著相关，并且认为KU-MEL-1特异性CD4+CTLs是黑素瘤伴发VKH综合征的发病机制之一。

4 肿瘤样黑变病与黑素瘤

4.1临床特征与组织病理学特征肿瘤样黑变病多发生于转移性黑素瘤患者，主要临床特征为灰色、蓝色或黑色弥漫性或局限性色素沉着于皮肤、内脏，好发于曝光部位，少数患者可伴黑素尿、黑痰。不仅是皮肤来源的转移性黑素瘤可引起此病，黏膜来源的黑素瘤也可致病。肿瘤样黑变病多为转移征兆，患者预后差，学者认为黑素瘤伴发肿瘤样黑变病的患者应该归类为高风险的黑素瘤，而不应等到患者发生淋巴结转移后才给予重视[19]。组织病理学特征为大量噬黑素细胞浸润于真皮血管周围及皮下脂肪组织中，伴表皮及真皮浅层血管增生，免疫组化表达CD68，不表达S-100、HMB-45和Melan-A/MART-1[20]。

4.2发病机制肿瘤样黑变病的发病机制尚不清楚，多数学者认为是由血流转移到皮肤和内脏的肿瘤细胞产生黑色素，并广泛弥散、沉积于巨噬细胞中，从而形成局限或弥漫的色素沉着[5]。也有学者认为肿瘤样黑变病是黑素瘤短暂回归的表现，将肿瘤样黑变病归类到原发“消退性”黑素瘤中[21]。黑色素瘤的回归是一种复杂的现象，其发生机制主要是基于T细胞介导的抗肿瘤免疫，也有学者认为抗肿瘤免疫治疗是黑素瘤回归的重要诱因，如应用Ipilimumab治疗黑素瘤时，部分患者可伴发肿瘤样黑变病[22]。尽管肿瘤样黑变病被认为是黑素瘤的回归，但其潜在病变的性质尚不清楚，而临床管理、病理分期和治疗方案等方面仍有许多问题有待研究。

5 结语

综上，在黑素瘤发生、发展及转移过程中均可发生色素障碍性皮肤病。多数学者认为白癜风、晕痣或Vogt -小柳-原田综合征的出现是机体发生抗肿瘤反应的标志，多提示预后积极；而伴发肿瘤样黑变病多伴随黑素瘤的转移，预后差。目前，除自身免疫外，黑素瘤相关色素障碍性皮肤病是否存在其他发病机制尚不清楚。通过对黑素瘤相关色素障碍性皮肤病的深入研究，为黑素瘤的治疗及预后评估提供新思路。