科罗索酸在抗肿瘤方面的研究进展

杜 会 综述，徐燕丰 审校

科罗索酸(corosolic acid, CA)，又名2α-羟基熊果酸，其分子式为: C30H48O4，是一种天然的五环三萜酸，存在于对萼猕猴桃、北五味子、枇杷、沙棘等植物中。作为一类极具开发潜力的天然产物，最初因其显著的降血糖作用而引起重视[1]，被称为“植物胰岛素”，现CA已经在研究界引起了广泛关注。科罗索酸具有抗炎、抗氧化、降血糖、减肥、抗病毒和抗心脑血管疾病作用，具有广阔的应用前景。从猫人参中提取的单体化合物，CA在体外对大多数人肿瘤细胞具有明显抑制生长作用，能诱导细胞周期阻滞，导致细胞凋亡[2]。

1 呼吸系统癌症

有研究[3]表明CA以浓度和时间依赖性的方式，诱导细胞停滞于亚G1期，抑制肺癌A549细胞活力，通过以活性氧(ROS)依赖性方式减少抗凋亡蛋白，增加含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase, caspase)活性，进而诱导细胞凋亡。体内实验[4]也表明，CA通过抑制信号转导和转录激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3, STAT3)的活化，增加浸润淋巴细胞的数量，显著抑制鼠肉瘤模型中的皮下瘤的发展和肺癌细胞的转移。经证实，CA对人肺癌A549细胞实体瘤具有一定的治疗作用，其作用机制可能与抑制肿瘤组织中血管内皮生长因子VEGF和CD34蛋白的表达有关[5]。李标 等[6]也证实，CA可以抑制鸡胚绒毛尿囊膜CAM和卵黄囊膜YSM血管生成，表明CA对A549的抑制生长作用机制可能是通过抑制肿瘤血管生成而实现的。

2 消化系统癌症

CA对人胃癌BGC823细胞的抑制作用呈时间、剂量依赖性[7]，其中可能的机制是抑制NF-κB亚基p65的表达，增加IκBα的表达。CA联合5-氟尿嘧啶处理胃癌SNU-620细胞可以抑制细胞活力，通过降低Bcl-2，升高Bim，抑制mTOR来增加5-氟尿嘧啶的抗癌活性[8]。CA通过与ATP结合口袋直接相互作用来抑制VEGFR2激酶活性, 从而降低对VEGFR2 / Src / FAK / cdc42轴的控制，降低F-肌动蛋白的形成和迁移活性，可能是治疗肝细胞肝癌(HCC)的新手段[9]。CA可以提高βTrCP蛋白质的稳定性，通过提高LATS1的磷酸化来增强βTrCP依赖性的YAP的泛素化，放线菌素D(AD)通过升高YAP同时下调βTrCP来增强CA诱导的肝癌细胞凋亡[10]。

CA可以通过促进β-联蛋白N末端的磷酸化降低结肠癌细胞内β-联蛋白的表达，并抑制由腺瘤性结肠息肉病大肠杆菌APC突变导致的结肠癌细胞的生长，发挥其对结肠癌细胞的抗癌活性[11]。也有研究[12]表明，CA剂量依赖性地抑制结肠癌HCT116细胞的活性，是因为上调促凋亡蛋白(如Bax、Fas和FasL)的水平，并降低抗凋亡蛋白(如Bcl-2和survivin)的水平，激活了caspase-3、caspase-8、caspase-9的活性。研究[13]也表明，CA对结肠癌HT-29细胞确实有抑制生长和增殖的作用。CA还可以抑制结肠癌LoVo细胞的活性，并呈剂量依赖性抑制STAT3的活性，促进细胞凋亡，其机制可能与抑制STAT3的磷酸化有关[14]。也有观点显示，可能与下调MMP-2、MMP-9的表达有关[15]。CA能够诱导结肠癌CT-26细胞的凋亡，降低粘着斑激酶(FAK)和ERK1/2的磷酸化，说明CA含有能抑制血管生成素-1诱导的FAK信号传导的抗血管生成活性[16]。

3 生殖系统癌症

经CA处理的宫颈癌Hela细胞，Bax蛋白表达明显增高，而Bcl-2不变，导致Bax/Bcl-2比率增加，线粒体通透性增加，进而诱导细胞凋亡[17]。CA通过诱导细胞停滞于G2/M期，下调PI3K和Akt蛋白的表达，进而抑制宫颈癌上皮细胞CaSki的增殖[18]。作为STAT3的抑制剂，CA能够增加上皮卵巢癌细胞对化疗药物的敏感性，增强紫杉醇，顺铂和阿霉素的抗癌作用，并抑制上皮卵巢癌细胞与致瘤性巨噬细胞的细胞-细胞相互作用[19]。CA对乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-231及正常乳腺细胞MCF-10A均具有明显抑制作用[20]。CA也是通过增加Bax/Bcl-2的比率来诱导人乳腺癌MDA-MB-231细胞的凋亡，可能的机制是调节了p38/MAPK信号转导途径[21]。研究[22]表明人工合成CA的类似物也对乳腺癌MDA-MB-231细胞起作用，可以使其停滞于有丝分裂期。

4 其他癌症

CA以剂量和时间依赖性的方式抑制骨肉瘤MG-63细胞的生存能力，这与caspase-3和caspase-9的活化，及线粒体膜电位的丧失和线粒体中细胞色素C的释放有关，表明CA是通过激活线粒体途径诱导骨肉瘤细胞凋亡的[23]。CA可能通过靶向骨髓来源的抑制细胞(MDSC)的免疫抑制活性，增强阿霉素和顺铂的抗肿瘤作用，可能与降低环氧合酶-2和CCL2的mRNA表达有关[24]。CA可以剂量依赖性地抑制人早幼粒白血病细胞HL-60的增殖，并能诱导该细胞的分化[25]。研究[26]表明，CA通过诱导HL-60细胞染色质缩合和DNA断裂，增强线粒体功能障碍和caspase-3、caspase-8和caspase-9活化，上调Bid和Bax，而Bcl-2和Bcl-xL不受CA的影响， CA可能是治疗人类白血病的潜在化学治疗剂。

5 结语及展望

五环三萜类化合物在植物界中的分布极为广泛，是许多中草药的主要有效成分，在抗肿瘤药物的筛选中获得了不少有活性的化合物。作为中药猫人参的主要有效成分，目前对于CA的研究还不够全面，曾志 等[27]研究发现，猫人参醇提取物对胃癌SGC-7901细胞的增殖有明显的抑制作用，且作用程度与浓度、时间相关，还可以使该细胞的形态学发生明显变化，出现细胞凋亡的典型特征，但并未提及该醇提取物是何物。CA显著降低了磷酸化IκB激酶-β(IKKβ)蛋白表达及NF-κB的转录活性，或许可以治疗与NF-κB信号通路相关的疾病[28]。TEO，一种CA的类似物，可以诱导HCC细胞株阻滞于G1期，降低线粒体膜电位，改变线粒体超微结构，降低抗凋亡Bcl-2蛋白表达，增加凋亡Bax和Bid蛋白表达，增加Bax / Bcl-2比例[29]。CA是否也有这些作用，目前尚无报道。另外，对于CA的其他药理学作用、作用机制和临床药理学研究还有待进一步完善。