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阴道上皮内瘤变治疗方法的研究进展

2018-12-30范雅丽王建东

癌症进展 2018年5期
关键词:内瘤危型干扰素

范雅丽,王建东

首都医科大学附属北京妇产医院妇科肿瘤科,北京100026

阴道上皮内瘤变(vaginal intraepithelial neoplasia,VAⅠN)在病理上可分为低级别鳞状上皮内病变和高级别鳞状上皮内病变。VAⅠNⅠ级是人乳头瘤病毒(HPV)感染的良性状态,VAⅠNⅡ/Ⅲ级是与宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CⅠN)Ⅱ/Ⅲ级类似的癌前病变状态[1-3]。VAⅠN的发病率较低,约占整个下生殖道上皮内瘤变的1.0%,且仅为CⅠN的0.6%~1.0%;发病年龄也较CⅠN晚,好发于50岁左右的女性[4-5]。VAⅠN发生癌变的可能性较低,但也有发生癌变的风险,仅占3%[6],一旦突破基底膜发生癌变,严重影响VAⅠN患者的健康。VAⅠN患者缺乏特异的临床症状和体征,主要依靠阴道镜下多点活检、病理学检查确诊。对于VAⅠN,在治疗方式的选择上,应根据病灶的情况(部位、范围、数量、级别)以及患者的年龄、身体状况和生育要求等因素进行综合治疗或个体化治疗,以消除病灶,缓解临床症状,预防疾病的进展。本文结合国内外的相关研究,对VAⅠN治疗方法的研究进展作一系统综述。

1 非手术治疗

适用于年龄为50岁以下并且保留生育功能的患者。

1.1 局部药物治疗

适用于病灶范围较局限、病理级别较低且有临床症状的年轻患者。

1.1.1 5%氟尿嘧啶软膏5%氟尿嘧啶(5-FU)软膏是一种抗代谢药物,是一类能够干扰细胞正常代谢的药物,其化学结构类似体内的嘧啶,能够竞争性地与细胞内酶靶向结合,胸苷酸合成酶、二氢嘧啶脱氢酶、亚甲基四氢叶酸还原酶和胸苷磷酸化酶是5-FU代谢过程中的关键酶,同时也有其他的酶发生作用,以增强药物的抗性。5-FU通过其代谢物5-氟脱氧尿苷单磷酸(5-FdUMP)直接与胸苷酸合成酶结合并抑制其活性,FdUMP替代脱氧尿苷酸(dUMP)与胸苷酸合成酶及5-FU、10-甲酸四氢叶酸(CH2FH4)形成不易解离的三联复合物,不能合成脱氧胸苷酸(dTMP),影响DNA的合成,从而发挥抗肿瘤的作用。5-FU主要作用于细胞周期的S期,但也可以在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,干扰蛋白质的合成,所以对其他各期细胞也产生作用。研究发现,5-FU与蛋白信号转导也有联系[7-8],该药物主要抑制细胞DNA的合成,对细胞周期S期敏感,能够阻断HPV的复制和壳蛋白的合成,抑制HPV感染细胞的增殖,应用比较广泛。

5-FU软膏适用于病灶范围>1.5 cm和多中心病灶的患者,有效率高达87%[9]。使用方法:每天涂抹1次,5 d为1个疗程,连续服用6个疗程。以下均为5-FU软膏使用过程中的注意事项:①5-FU软膏的缺点为选择性小,对增殖快的骨髓、消化道黏膜、生殖系统和毛发均产生不良反应,比如阴道灼烧感和难治性溃疡(尤其是对绝经后的女性),故伴有带状疱疹、骨髓抑制的患者禁用;②VAⅠN的复发率较高,但缺乏具体的数据证明;③使用原则为不宜肌内注射或鞘内注射,不宜与阿司匹林类药物同用。

1.1.2 咪喹莫特乳膏 咪喹莫特(Ⅰmiquimod)乳膏是一种局部免疫反应调节剂,具有抗病毒、抗肿瘤活性的作用,通过诱导包括ⅠNF-α在内的细胞因子的产生[10],增强T细胞介导的溶细胞毒性。有研究发现,其有效率为50%~86%,缓解率为14%~25%,无效率为0~25%[9]。

使用方法:于病灶局部进行涂抹,每周涂抹1~3次,疗程最长达16周才能够发挥作用。此外,该药物还可用于高危型HPV持续感染者[11]。

1.1.3 激素类药物VAⅠN好发于45岁左右的女性,尤其是绝经后女性,可能是与此年龄段的患者卵巢功能衰退、激素水平下降有关。因此,对此年龄段的女性可以进行绝经后激素治疗[12],但其安全性仍存在争议。Rhodes等[13]通过对高级别VAⅠN患者进行队列研究发现,无论给予患者雌激素单独治疗还是联合其他药物治疗,治愈率均较高。对于采用阴道内单纯雌激素治疗的VAⅠN患者,90.0%的患者出现回归或治愈;对于采用阴道内雌激素与其他方式联合治疗的患者,81.3%的患者出现疾病消退或治愈;相比之下,在接受治疗但未接受阴道内雌激素治疗的VAⅠN患者中,有71.4%的患者也出现了疾病的消退或治愈。这也为雌激素应用于VAⅠN的治疗提供了依据。也有研究对绝经后的外阴鳞癌患者进行激素治疗后发现,通过对Ki-67和细胞凋亡标志物p53的评估,α/β雌激素受体(ER-α/β)的表达均发生了改变,表现为ER-α的缺失和ER-β的降低,这也表明了雌激素的水平在外阴鳞癌中发挥了重要的作用[14]。但也有研究证明,鳞癌患者长期使用雌激素治疗会提高乳腺癌的发病率,而联合使用雌激素和孕激素治疗会降低乳腺癌的发病率,但仍存在风险[15]。因此,对于激素的使用,应该慎重。

1.1.4 其他抗病毒及辅助治疗药物 干扰素能够用于治疗CⅠN,并且取得了一定的临床疗效。通过对高危型HPV持续感染的患者进行对照研究发现,重组人干扰素α-2b对于宫颈及阴道HPV的转阴、微环境免疫炎性因子的表达均发挥作用,患者HPV的转阴率及有效率均明显提高,转阴率为对照组的1.20倍,有效率为对照组的1.25倍;两组HPV感染的患者均出现白细胞介素-4(ⅠL-4)增高,ⅠL-12、γ干扰素(ⅠFN-γ)降低[16],这与洪慧等[17]研究的结果相吻合,是因为HPV病毒入侵机体后,调动免疫炎性反应,免疫细胞应答产生并释放相应的产物,Th1/Th2比例失调:Th2细胞免疫应答产物ⅠL-4增多,对肿瘤的形成和促进作用增强;Th1细胞分泌ⅠFN-γ较少,抑制肿瘤的作用减弱。当给予患者干扰素治疗后发现,ⅠL-4出现下降,ⅠL-12和ⅠFN-γ含量升高,ⅠL-12能够诱导T淋巴细胞产生更多的ⅠFN-γ,激活巨噬细胞,增强免疫应答[16]。重组人干扰素具有抗病毒和免疫调节的作用,通过受体介导,与靶细胞表面的干扰素受体发生特异性结合,诱导胞内蛋白激酶等抗病毒蛋白的特异性表达,抑制病毒蛋白的转录、翻译,以达到抗病毒的作用。同时,干扰素具有促进肿瘤分化的作用;重组人干扰素联合环形电极切除术(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)刀、阴道乳酸胶囊均对宫颈和阴道中HPV的存在状态和阴道微环境的改变有一定的影响[18]。

关于干扰素用于VAⅠN治疗的文献报道较少,但VAⅠN与CⅠN均是下生殖道鳞状上皮内病变,并且行CⅠN、宫颈癌子宫切除术后,患者极容易发生高危型HPV感染,容易并存VAⅠN[4]。目前,针对术后发生高危型HPV感染的患者主要采用重组ⅠFN-α进行治疗,该药物较容易均匀地分布于阴道残端。研究发现,干扰素与中药制剂派特灵的联合用药具有很好的疗效;单独用药HPV患者的转阴率较低,仅为40%左右;联合使用中药制剂派特灵HPV患者的转阴率约为单独用药患者的2倍,高达80%左右,可见,派特灵对VAⅠN的治疗起到一定的作用[19]。派特灵是一种可外用的中药制剂,据文献记载,该药对HPV感染导致的尖锐湿疣具有良好的疗效[20]。派特灵主要的药理作用是通过作用于肿瘤细胞的膜性结构,促使肿瘤细胞发生坏死;同时具有抑制肿瘤细胞的作用,使得HPV感染的细胞受到抑制,发生脱落。有研究通过对患者使用派特灵进行局部治疗后发现,治疗几个疗程后,患者的HPV-DNA定量下降,有效率高达90%[21],但是该药的长期疗效仍需进一步的随访证实。

1.2 物理治疗

物理治疗包括激光、冷冻、电灼及光动力学治疗,特别是激光汽化的效果更佳,但是均需控制操作的深度,避免病变周围脏器的损伤。

1.2.1 CO2激光汽化治疗CO2激光汽化治疗利用激光的高效能,集中光束,精准定位,使病变组织瞬间裂解、清除,是目前治疗VAⅠN效果最好、应用最广泛的一种方案,尤其适用于病灶范围小(<1.5 cm)、阴道顶端的病灶以及阴道穹隆的广泛病灶,通常在局部麻醉或全身麻醉下进行操作。据文献报道,CO2激光汽化治疗时要达到0.25~0.30 cm的深度,范围至少包括VAⅠN病变区域外的0.5 cm。这种治疗范围有一定的解剖基础:正常阴道壁富有弹性,厚度为0.4 cm,VAⅠN通常累及阴道厚度为0.1~1.4 mm,因此,灼烧的深度至少为1.5 mm[22]。通过对191例VAⅠN患者采用激光治疗发现,VAⅠN的治愈率达72.8%;且级别不同,治愈率不同:低级别VAⅠN的治愈率为72.2%,高级别VAⅠN的治愈率为61.0%,同时激光治疗可以用于病灶分布较广的多点病灶,对一些药物治疗无效的病例也具有显著的疗效[23-24]。

激光治疗能够减少对病变周围脏器的损伤,对组织的创伤较少,出血量少,预后较快。在操作过程中,需要充分地暴露视野,且对射线的照射范围具有严格的要求;在激光治疗的频率、深度及宽度方面,要针对病变的分级、病变累及的范围进行个性化选择和治疗。对于特殊的患者,如老年性阴道炎、有放疗史、阴道白斑、宫颈上皮移形带明显的患者,在治疗过程中,要给予更多的重视[25]。治疗后2个月需对患者行阴道镜检查,若病灶仍存在,继续对其行激光治疗,但应注意进行防癌筛查。因此,尽管激光治疗是目前使用最多的方法,但对于其操作方式仍需因人而异,需根据患者的病情给予适当的治疗宽度及深度,术前对患者的病情要有正确的定位。

1.2.2 放射治疗 放射治疗适用于年老体弱、无性生活要求的VAⅠNⅢ级的患者,而病灶范围广泛、复发或其他治疗办法无效的患者也可使用。放射治疗就是利用放射线(X线、γ线、电子线等)治疗恶性肿瘤的一种局部治疗手段。通过能够产生射线的物质或设施产生射线,从而用于直接或间接治疗。50%的妇科恶性肿瘤患者需要进行放射治疗。据2010年国际妇产科联盟(Ⅰnternational Federation of Gynecology and Obstetrics,FⅠGO)指出,近80%的宫颈癌和子宫内膜癌患者需要进行放射治疗。宫颈癌患者可以进行腔内照射和体外照射,阴道恶性肿瘤各分期均可以进行放射治疗,可先进行盆腔照射,再进行腔内治疗。VAⅠN通过腔内近距离后装放射治疗,将放射源密封通过一定方式直接置入被治疗的天然腔内进行照射,先将不装有放射源的空容器置于阴道,再通过手工或机械将放射源置入容器内,VAⅠN最易受累部位是阴道上段的1/3,针对阴道局部病灶,放疗定位更准确,聚焦更集中,更具有优势。对病变进行放射治疗要对剂量进行合理的控制,可分为高剂量放疗和低剂量放疗,尽可能地增加对病变部位的照射剂量,减少对正常组织的照射剂量,减少并发症的发生。阴道对射线中度敏感,因此,对于阴道恶性肿瘤的放射剂量达到55~60 Gy,才能够达到消除肿瘤的目的。但对于高级别VAⅠN的放射剂量仍无明确规定。Zolciak-Siwinska等[26]发现,对高级别VAⅠN患者进行70 Gy的腔内放疗,患者的生存率为100%,可见放射治疗的疗效显著,但同时也会产生并发症。对周围正常脏器的耐受能力取决于照射的剂量、次数和体积,比如1次的照射剂量为50~60 Gy,会产生可逆性的膀胱损伤;若≥70 Gy的等效生物剂量(equivalent dose in 2 Gy/f,EQD2)应用于阴道,会产生不可逆的不良反应。因此,在应用放射治疗时,应该严格地控制照射剂量。

2 手术治疗

多适用于50岁以上,尤其是有宫颈癌前病变或浸润癌的患者。术式的选择应该依据病变的范围、分类及年龄等因素决定。依据病变的范围,术式可分为阴道顶端切除术、阴道病灶切除术(尤其适用于病变位于阴道穹隆的患者)和全部阴道切除术(可补加人工阴道重建术)。术中取病变组织及时进行病理检查,明确病变的性质,明确有无淋巴结转移以及是否需要进行淋巴结清扫。手术类型可分为冷刀锥切术(cold knife conization,CKC)、电刀切除术以及LEEP等。各类型手术的使用均各有其优劣,而LEEP的操作相对简单,利用高频电刀进行组织切割和止血,患者的术中出血量较少,术后并发症少,手术时间相对较短,病灶切除范围较容易把握,同时不会影响切口周围组织的病理学检查[27],已应用于临床。有研究对200例CⅠN患者进行LEEP治疗,术中患者的出血量较少,平均出血量仅为5 ml,同时术后恢复较快,只有轻微的不良反应,随访发现,患者的治愈率高达89.5%[28]。同时对于LEEP刀切割的范围也要有很好的控制,据报道,若切割的深度<1.5 cm,最大的切割直径<1.8 cm,很少会出现宫颈狭窄的情况,因此对于有生育要求的患者,要掌握好切割的范围,避免发生宫颈狭窄,影响生育[28]。也有研究表明,对宫颈病变进行一次LEEP的治疗不会对生育产生不利的影响[29]。因此,针对LEEP术中切割深度和宽度对生育的影响仍需进一步的深入研究。尽管对VAⅠN患者使用LEEP治疗的报道较少,但LEEP治疗的优势也显而易见。但是对操作者也有一定的技术要求,需要操作者掌握熟练的操作技术。

3 联合治疗

3.1 中西医联合治疗

3.1.1 CO2分别联合保妇康栓、聚甲酚磺醛治疗VAIN保妇康栓是由冰片、莪术等20余种中药制成的中药合剂,临床上常用于宫颈病变的治疗。相关动物实验表明,莪术油对宫颈癌、肝癌有较强的抑制作用[30]。另一种中药聚甲酚磺醛可用于治疗VAⅠN,其治疗机制如下:①该药物表面带有负电荷,阴道分泌物和血液中的蛋白质带有负电荷,二者的结合会导致蛋白质变性和凝固;②能够促进阴道酸性环境的恢复,有利于优势菌群乳酸杆菌的生长,抑制其他病原微生物的生长和繁殖;③具有广谱抗细菌、霉菌、病毒和滴虫的作用;④加快局部的血液流速,有助于受损组织的修复。

沈丽琳和侯庆昌[31]对宫颈癌术后合并高危型HPV感染的VAⅠN患者采取不同的治疗方式进行研究,其中,治疗组患者采取CO2激光联合保妇康栓治疗,对照组患者采取CO2激光联合聚甲酚磺醛栓治疗;结果发现,治疗组患者的治愈率为93.68%,高于对照组的81.46%,差异有统计学意义(P<0.05)。表明保妇康栓治疗VAⅠN具有一定的疗效,并且治疗效果可能会优于聚甲酚磺醛,同时患者无严重不良反应发生,值得临床推广。

3.1.2 LEEP刀联合干扰素治疗VAIN重组人干扰素α-2b具有抗病毒、增强免疫力的作用。对VAⅠN患者行LEEP刀术后,给予重组人干扰素α-2b后能够进一步发挥抗病毒的作用。有研究于术前、术后给予CⅠN患者进行重组人干扰素α-2b治疗,6个月后对患者进行调查发现,术前、术后均进行重组人干扰素α-2b的治疗组与术后进行重组人干扰素α-2b治疗的对照组比较,治疗组患者的临床疗效较好,有效率可达90%,且复发率较低;同时血清学检查发现,ⅠgM、ⅠgA、ⅠgG、CD4+、CD4+/CD8+的含量均增加,CD8+含量下降,进一步证明了重组人干扰素α-2b具有增强免疫力的功效。VAⅠN与CⅠN在组织学上具有同源性,因此,LEEP刀与干扰素联合应用于VAⅠN的治疗也有待于进一步研究[21]。

4 VAIN的预后

不同级别VAⅠN的治疗方式不同,选择不同的治疗方式,患者的的复发率不同。有研究对45例高级别VAⅠN患者采取不同的治疗方式,即手术治疗、CO2激光消融治疗、局部药物治疗和观察,45个月后对患者进行随访发现,患者的复发率分别为38%、43%、75%和50%;VAⅠNⅡ/Ⅲ级患者复发的时间大约集中在初始诊断时间后的17.4个月,并且发现任何治疗手段均不会起到明确的预防复发的作用[32]。VAⅠN与CⅠN同为癌前病变,但对VAⅠN的认识不及CⅠN充分,筛查力度也不够。文献调查也大多为小样本的研究,对VAⅠN的病因仍不够明确,同时该病的临床症状和体征缺乏特异性,一经发现,患者大多已是高级别病变或浸润癌,导致其检出率和治愈率均相对较低。目前认为其高危因素主要与HPV,尤其是高危型HPV持续感染有关,与其他阴道慢性疾病、性传播疾病、年龄、吸烟也具有一定的相关性。但宫颈癌或CⅠN术后也是VAⅠN的高危因素,对于宫颈癌、CⅠN持续性高危型HPV感染的患者,术前应该同时注意其阴道情况,以便尽早发现;患者通常在宫颈癌或CⅠN术后4年,大多数是在术后2年容易并发VAⅠN[33],因此,应对其严格进行随访和完善的检查,行HPV、阴道镜下的多点活检,通常于术后3、6、12个月进行随访,之后每年随访1次,共随访2~5年。而对于低级别病变如VAⅠNⅠ级,病灶常为多发,大部分病变不经治疗也可自行消退,患者经过阴道镜检查及病理组织活检后,可密切随访1年。高级别病变如VAⅠNⅡ/Ⅲ级患者应尽早发现并给予及时、合理的治疗,以降低发展为浸润癌的可能性,依据病变的范围、大小、性质,患者的年龄,生育要求及相关病史等情况选择恰当的治疗方式,遵循个体化治疗的原则。

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