复发性宫颈癌的放射治疗进展

崔悦，王俊杰

北京大学第三医院肿瘤放疗科，北京100191

宫颈癌是女性常见的妇科肿瘤之一，全世界每年有528 000例新发患者，每年死亡人数为266 000例[1]。20%～30%的宫颈癌患者治疗后肿瘤出现复发或未获得局部控制，这是导致宫颈癌患者死亡的主要原因[2]。复发性宫颈癌治疗方案的选择取决于患者初始治疗方式，对于之前接受过放疗的患者，手术是最佳选择，不能进行手术的患者可以接受姑息化疗；而对于之前从未接受过放疗的患者，应对其进行根治性补救放化疗[3]。本文就近几年放射治疗复发性宫颈癌的研究进展作一综述。

1 常规放疗

对于未接受过放疗的复发性宫颈癌患者，补救放疗可以达到根治的目的。Haasbeek等[4]对35例宫颈癌术后盆腔局部复发患者行高剂量放疗，中位随访12.1年，结果发现，2年、5年和10年生存率分别为66%、43%和33%，无病生存率分别为62%、45%和41%，盆腔控制率分别为77%、69%和62%，近距离治疗和术后复发间期是预后良好的正性预测因子。考虑到同步放化疗在宫颈癌初始治疗中的优越性，许多研究也对同步放化疗治疗复发性宫颈癌的优势有所期待。Besson等[5]对14例复发性宫颈癌患者（盆腔复发5例，阴道复发4例，盆腔淋巴结复发5例）进行研究，其中4例患者先行复发部位手术切除（2例为不完全切除），其余10例只进行了复发部位的放疗，所有患者盆腔放疗的中位剂量为55 Gy，采用传统分割方式。12例患者进行了同步化疗，3例患者进行了中位剂量为20 Gy的阴道近距离治疗。中位随访时间为39个月，10例患者的肿瘤获得控制，4例患者表现为局部进展，2年和5年生存率分别为84%和74%，孤立盆腔复发宫颈癌同步放化疗患者获得了更高的缓解率。但这种孤立盆腔复发宫颈癌同步放化疗的治疗方式只适用于以前未接受过放疗或复发部位在上次放射野以外的患者。Yin等[6]分析了161例根治术后盆腔局部复发无法再行手术切除而接受传统放疗（conventional radiotherapy，c-RT）（n=82）或调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，ⅠMRT）（n=79）宫颈癌患者的临床资料，所有患者的国际妇产科联盟（Ⅰnternational Federation of Gynaecology and Obstetrics，FⅠGO）分期为ⅠB～ⅡA期，放疗过程中同期进行了腔内近距离治疗联合化疗。结果显示，ⅠMRT组患者的中位计划靶区（plan tumor volume，PTV）剂量高于c-RT组（61.8 Gyvs50.3 Gy，P=0.029），ⅠMRT较c-RT更好地避免了小肠、膀胱和直肠过高的照射剂量。与c-RT组患者比较，ⅠMRT组患者的急性和慢性不良反应发生率更低，短期疗效更好（总有效率：89.9%vs63.4%，P=0.03），3年和5年总生存率更高（58.4%vs39.1%，P=0.012；35.4%vs21.4%，P=0.007），5年无进展生存率也更高（26.1%vs15.1%，P=0.031）。由此可见，对于根治性手术后局部复发的宫颈癌患者，ⅠMRT较c-RT的疗效更好，急性和慢性不良反应发生率更低，也能更好地保护危及器官。Liu等[7]分析了50例宫颈癌复发或转移患者接受三维适形放疗（three dimensional conformal radiation therapy，3D-cRT）（n=16）或 ⅠMRT（n=34）的治疗结果，放疗距初始治疗的中位时间为12个月（6～51个月），5例患者放疗前接受了手术治疗，38例患者接受了同步化疗。中位随访18.3个月，3年总生存率和局部控制率分别为56.1%和59.7%。9例患者发生3级白细胞减少，2例患者发生3级迟发不良反应。Kim等[8]也证实，积极的补救放疗联合或者不联合同步化疗治疗宫颈癌术后盆腔复发是可行的，该研究纳入了33例患者，初始子宫切除术后复发中位时间为26个月，补救放疗全盆腔照射中位剂量为 45 Gy，大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）中位推量为16 Gy，其中29例患者采用了同期顺铂方案化疗。中位随访时间为53个月，32例（97.0%）患者完成了≥45 Gy的补救放疗，23例（69.7%）患者达到完全缓解（complete response，CR），5年无进展生存率、局部控制率、无远处转移生存率和总生存率分别为62.7%、79.5%、72.5%和60.1%。多因素分析结果表明，FⅠGO分期、盆壁浸润和CR状态是影响复发性宫颈癌患者无进展生存率和总生存率的重要因素，严重（≥3级）急性和迟发不良反应的发生率分别为12.1%和3.0%。Kim等[9]对12例腹主动脉旁淋巴结复发的宫颈癌患者进行了超分割放疗（60 Gy，1.2 Gy/f，2 f/d）联合紫杉醇/顺铂化疗，照射野上至T12椎体上缘，下至L5和S1之间。治疗1个月后，4例（33%）患者达到CR，8例（67%）患者达到部分缓解（partial response，PR），3年总生存率为19%，中位生存期为21个月。2例（17%）患者出现3～4级不良反应，6例（50%）患者发生2级恶心，7例（58%）患者治疗后出现了远处转移，远处转移是患者死亡的主要原因。

关志霞等[10]报道了1例复发性宫颈癌照射野皮肤转移的病例，患者被诊断为Ⅱb期宫颈癌，2011年采用6MV加速器进行常规放疗，剂量为50 Gy/25 f，腔内192Ⅰr后装治疗7次，A点剂量为49 Gy，同时配合顺铂、氟尿嘧啶化疗1个周期（剂量不详）。2014年2月宫颈癌局部复发，再次进行外照射，剂量为30 Gy/15 f，后装4次，A点剂量为20 Gy。2014年8月病理证实下腹部照射野皮肤复发转移，考虑复发与皮肤受照剂量高有关。由此可见，对于放疗后复发性宫颈癌的再放疗危及器官的剂量控制应相当慎重。Lalya等[11]报道了速锋刀治疗宫颈癌根治手术后盆腔阴道断端中心复发的可行性，患者初始治疗5年后复发，进行速锋刀放疗（PTV：70 Gy，2 Gy/f；亚临床病灶：54 Gy，1.5 Gy/f）联合7个周期同步顺铂化疗，6个月后采用核磁共振进行疗效评估，结果均为CR。Barlin等[12]报道了1例宫颈癌患者乙状结肠复发的病例，对患者进行了手术联合术后同步放化疗（顺铂每周方案，外照射45 Gy/25 f），术后3个月采用CT进行疗效评估，结果为CR。

2 立体定向放射治疗

对于盆壁复发的宫颈癌患者，立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是一种可行的治疗方式，尤其是对于体积较小的肿瘤。Seo等[13]对23例手术或根治性放疗后盆壁复发的宫颈癌患者进行SBRT治疗，中位剂量为39 Gy（27～45 Gy）/3 f，结果显示，2年总生存率、局部无进展生存率和无进展生存率分别为43%、65%和52%。GTV＜30 cm3的患者的2年总生存率（89%vs12%）和局部无进展生存率（85%vs0）高于GTV＞30 cm3的患者。所有患者的骨盆疼痛均获得了缓解。14例服用非甾体抗炎药或麻醉剂的患者中，10例（71%）患者与基线比较减少了50%以上的药物摄入。3例（13%）患者发生严重的不良反应（直肠阴道瘘）。Pontoriero等[14]的研究也印证了这点，对5例放疗后局部复发的宫颈癌患者（腺癌2例，鳞癌3例）进行了射波刀SBRT治疗，靶区剂量为18 Gy（15～20 Gy），分割3～4次，治疗6个月后评价疗效，结果3例患者达到CR，2例患者达到PR。中位随访时间为12个月（8～34个月），1例患者出现2级泌尿生殖系统反应和2级消化道反应，未观察到严重（＞3级）急性或迟发泌尿生殖系统或下消化道不良反应。Park等[15]对85例宫颈癌患者（100个复发或寡转移灶）进行了SBRT治疗，中位治疗剂量为39 Gy/3 f，2年和5年局部无进展生存率分别为82.5%和78.8%，总生存率分别为57.5%和32.9%。100个复发或寡转移灶中，17个病灶的治疗结果是局部失败，其中11个病灶发生在以前放疗过的部位，可见以前经历过放疗照射的部位局部控制更差。

3 术中放疗

术中放疗不仅适用于治疗局部晚期宫颈癌，也适用于治疗复发性宫颈癌。Barney等[16]对86例局部晚期或复发性宫颈癌患者（局部复发73例，85%）进行术中放疗（照射剂量为6.25～25.00 Gy，中位剂量为15 Gy），其中61例（71%）患者接受了围术期外照射放疗（中位剂量为45 Gy），41例（48%）患者接受了围术期化疗。中位随访时间为2.7年，3年中心和局部累积复发率分别为23%和38%，3年累积远处复发率为43%。中位生存期为15个月，3年总生存率为25%。多因素分析结果表明，盆腔廓清术、围术期外照射放疗可改善复发患者的局部控制情况。术中放疗相关不良反应包括周围神经病16例，输尿管狭窄4例，肠瘘或穿孔4例。

Calvo等[17]研究表明，复发性宫颈癌患者能够从扩大手术与术中电子束放疗联合外照射综合治疗中获益。35例复发妇科肿瘤患者（57%为复发宫颈癌），术中对盆腔复发瘤床的照射剂量为10～15 Gy，16例（46%）患者同时接受了外照射（30.6～50.4 Gy）。中位随访时间为46个月，5年局部控制率和总生存率分别为58%和42%，10年局部控制率和总生存率分别为58%和16%。14例（40%）患者发生≥3级急性不良反应，8例（23%）患者发生≥3级慢性不良反应。Arians等[18]分析了18例复发性宫颈癌患者接受手术切除联合术中外照射放疗的治疗结果，1年、2年和5年总生存率分别为44.5%、25.4%和6.4%，局部无进展生存率分别为17.2%、0和0，1年、2年和5年无远处进展生存率分别为36.7%、36.7%和0，年龄越大的老年患者无局部/远处进展生存率更高。

然而Backes等[19]的研究未能证明术中放疗能够改善复发宫颈癌患者的生存率和复发率，该研究对32例放疗后复发的妇科肿瘤患者（21例宫颈癌，66%）进行了盆腔廓清术，其中13例患者接受盆腔廓清术联合术中放疗，8例患者接受扩张盆腔内侧壁切除术联合术中放疗，另外11例患者仅接受单纯盆腔廓清术。结果显示，接受单纯盆腔廓清术患者的中位无进展生存期和总生存期分别为33个月和41个月，而接受盆腔廓清术联合术中放疗的患者均为10个月，接受扩张盆腔内侧壁切除术联合放疗的患者分别为9个月和17个月。接受盆腔廓清术联合术中放疗的患者中，没有患者只出现局部复发，而62%的患者出现了远处复发（局部复发或无复发）。接受单纯盆腔廓清术的患者中，36%的患者出现局部复发，9%的患者出现远处复发；而接受盆腔廓清术联合术中放疗的患者中，31%的患者出现局部复发，38%的患者出现远处复发（局部复发或无复发）。产生这种结果的原因考虑为：术中需要放疗的患者的预后较术中不需要放疗的患者更差。

4 放射性粒子组织间近距离治疗

放射性粒子组织间近距离治疗多用于治疗界限较清楚的复发性宫颈癌，是一种可行、有效、安全的治疗方式，可用于复发性宫颈癌的补救治疗和姑息治疗。Han等[20]对17例宫颈癌患者进行了CT引导下125Ⅰ放射性粒子植入治疗，匹配周边剂量为145 Gy，植入粒子数量为6～68枚，中位数量为20枚，中位随访时间为9.5个月，6例患者评效达到CR，7例患者评效为PR，临床有效率为58.8%（10/17），没有患者出现放射性损伤，患者的6个月和1年生存率分别为74.8%和18.3%。Liu等[21]的研究中，16例复发性宫颈癌患者接受了实时3D-CT引导下组织间近距离治疗，高危临床靶区（high risk clinical target volume，HR-CTV）的平均D90为（52.5±3.3）Gy，平均粒子数为（6.1±1.5）枚，平均深度为（3.5±0.9）cm。术后3个月通过盆腔核磁共振和妇科检查进行评效，结果显示，7例（43.8%）患者达到 CR，6例（37.5%）患者达到PR。3例（18.8%）患者病情稳定，所有患者的病情均未发生进展。

对于以前接受过放疗的复发性宫颈癌患者，放射性粒子组织间近距离治疗也是安全有效的。Amsbaugh等[22]对21例复发性妇科肿瘤患者（7例为复发性宫颈癌）接受192Ⅰr源组织间近距离治疗（10例为低剂量率，11例为高剂量率）的结果进行了分析，1年局部控制率、无进展生存率和总生存率分别为71.5%、66.0%和82.2%；肿瘤体积越大，患者的无进展生存率和总生存率越低；≥3级的阴道、泌尿系统和直肠不良反应的发生率分别为28.5%、9.5%和19.0%；尿道D0.1cc是≥2级的泌尿系统不良反应的预测因素。Mabuchi等[23]的研究结果也印证了这点，对52例放疗后复发的宫颈癌患者采用高剂量率组织间近距离治疗后，31例患者达到CR，9例患者达到PR，8例患者为SD，总有效率为76.9%（40/52），其中鳞癌患者的有效率为75.0%（24/32），腺癌患者的有效率为80.0%（16/20）。复发后患者的5年生存率为52.6%，中位生存期为32个月；13例（25%）患者发生3～4级迟发不良反应。多因素分析结果表明：肿瘤大小、两次治疗间隔时间和FⅠGO分期是导致复发性宫颈癌患者预后不佳的影响因素。与单纯姑息治疗相比，在具有0个或1个不良预后因素的患者中，采取组织间近距离治疗的患者生存期更长；但对于具有2个及以上不良预后因素的患者，两种治疗方式患者的生存率无明显差别。此结果有助于医师决定哪些患者能够从高剂量率组织间近距离治疗中获益，而哪些患者更适合姑息治疗。

而对于子宫切除术后复发且不适合全盆腔脏器切除（total pelvic exenteration，TPE）的宫颈癌患者，补救性高剂量率组织间近距离治疗是一种可能的根治性治疗方式。Murakami等[24]研究结果表明，26例宫颈癌术后盆腔复发患者接受高剂量率组织间近距离治疗后，3年局部控制率、无进展生存率和总生存率分别为51.1%、34.4%和57.1%。Chopra等[25]对高剂量率盆腔组织间近距离治疗复发或残留宫颈癌的不良反应进行了研究，50例患者同时进行了外照射（50 Gy/25 f/35 d）联合顺铂每周方案化疗，中位随访时间为34个月，结果发现，发生2级和3级直肠不良反应的患者分别为9例（18%）和2例（4%）。概率分析结果表明，直肠不良反应发生率为10%和20%的EQD2预估直肠D2-cc剂量分别是55 Gy和66 Gy，直肠黏膜剂量分别小于55 Gy和63 Gy。由此可见，限制直肠黏膜和直肠D2-cc剂量在合适的范围内可以使≥2级的不良反应最小化。

5 小结

近几年，放射治疗复发性宫颈癌的研究取得了较大进展，无论是常规放疗、SBRT、术中放疗，还是放射性粒子组织间近距离治疗，均被证明是可行、有效且安全的，对于部分患者甚至可以达到根治的目的，但具体的治疗方式及预后取决于初始治疗方式、病灶复发形式和病变程度等。此外，还应向宫颈癌患者充分说明不同治疗方案的利弊，在制定治疗策略时充分考虑患者的风险偏好。而且，有关新型治疗方式及对放疗不良反应的处理有待于进一步研究。

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