ROS 1融合基因在非小细胞肺癌诊疗中的进展

孙雁洁

兰州军区兰州总医院呼吸内科，兰州730050

肺癌是目前中国恶性肿瘤中已超越肝癌居癌症死亡之首的恶性肿瘤，根据其病理形态分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）[1]。NSCLC是肺癌的主要病理类型，约占肺恶性肿瘤的85%[2-3]，包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等。随着对肺癌发病机制的深入研究发现，肺恶性肿瘤的发生是多种基因突变及融合、重排的结果，c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1）融合基因是继表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、棘皮动物微管结合蛋白4-间变淋巴瘤激酶融合基因（echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）之后NSCLC又一重要基因[4]，与NSCLC的发病、复发及预后有着密切联系。本文就ROS1融合基因在NSCLC诊疗中的应用进展做一综述。

1 ROS 1基因的生物学特性

ROS是需氧细胞在代谢过程中产生一系列活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的总称[5]，可以氧化蛋白质、脂质、DNA小分子，包括超氧阴离子、过氧化氢和自由基[6]。而人类ROS1基因属于Ⅱ类受体酪氨酸激酶的胰岛素受体基因，定位于第6号染色体q22区，受体酪氨酸激酶参与激活多条下游信号转导通路，并双向调控肿瘤细胞生长增殖分化及细胞周期[7-9]。在正常机体中ROS1被严格控制，在一些致瘤因子的作用下，可诱导细胞发生氧化应激，氧化应激是细胞内外产生ROS并诱导细胞毒作用的主要过程[10]，当氧化应激时，ROS破坏机体体内大分子物质，并导致致癌过程的产生。机体内源性ROS的产生主要与线粒体和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）氧化酶（NADH oxidase，NOX）家族有关[11-13]，NOX主要存在于内质网膜和线粒体膜，催化氧气与生成的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸反应并生成ROS的主要成分超氧阴离子、过氧化氢和自由基，另外毒物、化学药品、放射线等均可诱发外源性ROS的产生[14]。ROS基因重排最早在神经胶质瘤细胞中被发现。目前研究证实，ROS1基因在多种肿瘤细胞中重排，作为NSCLC中又一个新亚型，与NSCLC的发生、发展有着密切的联系[15]。

2 ROS 1基因与NSCLC的关系

肺癌是起源于支气管上皮细胞的肺恶性肿瘤，近50年来发病率呈逐渐上升趋势，在西方发达国家及中国工业大城市中，已居男性恶性肿瘤发病率的首位[16]，成为西方发达国家四大慢性病之一，是中国恶性肿瘤中病死率最高的肿瘤之一，严重威胁人们的生命健康[17]。肺癌的发生是吸烟、环境污染、毒物接触、药物、慢性炎性反应、遗传等多种因素共同作用的结果[18-19]，在整个疾病演变过程中，基因突变与重排是肺癌发生的主要途径[20]。NSCLC为肺恶性肿瘤的主要类型[21]，2015年中国新增肺癌患者22万例[22]，死亡例数高达15万[23]，NSCLC发病率、病死率高，严重威胁患者的生命。既往研究证实NSCLC发病过程中存在多种肿瘤驱动基因重排与突变，包括EGFR、ALK及近年来研究发现的ROS1基因，在整个疾病进展与治疗过程中，存在基因变异及多种基因重排现象[24]。ROS1通过两方面对肺肿瘤细胞进行调节，一方面激活与增殖、血管生成和转移相关的信号通路，促进肿瘤的发生发展和转移，这一过程包括胞外信号调节激酶（extracellular regulated kinases 1/2，ERK1/2）在细胞增殖中的促进作用，人第10号染色体缺失的磷酸酶（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）下调AKT并灭活胞内磷脂酰肌醇激酶（PⅠ3K）、ROS调节转化生长因子-β及转录因子（nuclear factor κB，NF-κB），调控肿瘤转移并为肿瘤生长提供血管[25-26]。另一方面，ROS还可通过两面神激酶（janus kinase，JAK）信号通路诱导细胞凋亡，通过氧化应激引起蛋白质、DNA过度氧化，从而激活促癌基因和灭活抑癌基因，致使DNA突变并形成肿瘤[27-28]。近年来，随着肿瘤分子生物学的发展及对肿瘤发病途径的进一步认识，肺癌肿瘤驱动基因突变及重排的靶点治疗越来越显示出其良好的疗效。

3 ROS 1在NSCLC诊疗中的应用价值

从2012年Bergethon等[29]研究证实ROS1重排是肺癌的一种新亚型后，针对ROS1的靶向治疗在ROS1阳性的NSCLC患者中初显成效，随后更多研究提示ROS1阳性的患者具有独特的特点，即为年轻、不吸烟的高分化腺癌女性患者。以往研究表明肺腺癌组织中ROS1蛋白阳性表达往往与EGFR突变及ALK基因融合有交互关系。Cao等[30]通过检测肺腺癌组织中ROS1基因重排发现ROS1阳性患者预后更差，总生存期明显缩短。Jin等[31]采用FⅠSH法检测754例NSCLC术后组织标本中ROS1基因重排的研究提出，ROS1阳性患者术后复发风险更大，是术后复发的预测因子。既往对NSCLC的传统治疗方案如化疗及放疗因药物不良反应，导致部分患者无法耐受而放弃治疗，而近年来针对ROS1阳性肺腺癌患者的发病机制及途径研发的靶向治疗药物ALK/ROS1诺氨酸激酶抑制剂劳拉替尼对NSCLC显示出了良好的治疗效果[32-33]，不良反应较轻，且患者容易耐受。周虹等[34]对1例肺腺癌前期出现脑转移且无法耐受化疗的患者，行ROS1基因检测阳性后给予克唑替尼治疗，恶心、头痛症状迅速缓解，病情好转。王文倩等[35]的研究提示对于ROS1重排的NSCLC患者，克唑替尼是一种有效的ROS1抑制药，不良反应主要为恶心、腹泻、呕吐、便秘、视觉障碍[33]，症状轻微，患者可耐受，并且未来可能用于ROS1基因重排肿瘤的临床治疗。说明未来针对NSCLC的靶向治疗可能是NSCLC首选及最佳方案，而ROS1基因检测是靶向精准治疗的前提。

4 小结与展望

ROS1是继EGFR、ALK、RET基因之后NSCLC发生、发展过程中又一重要基因，在肿瘤细胞基因突变、信号转导及瘤体生长过程中扮演着重要角色。ROS1基因作为NSCLC的一个新型基因，在NSCLC患者发病、转移、术后复发等多个环节扮演着重要角色，是评判NSCLC患者预后及复发可能性的客观指标，而NSCLC患者EGFR、ALK基因突变阴性患者，ROS1基因融合与突变可能是此类患者发病的主要途径，对此类患者的治疗及预后具有良好预测作用。因此，ROS1基因和EGFR、ALK基因一样，是NSCLC诊疗过程中必不可少的检测基因，对NSCLC的合理有效诊疗及病情预后、恶性程度等均有较为客观的预测意义。深入研究ROS1基因的各种致病机制及突变途径，针对ROS1融合基因阳性患者研发的靶向治疗是NSCLC未来首选的方案，有可能实现NSCLC患者长期带瘤生存的理想状态。

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