雄激素对子宫内膜癌抑制作用的研究进展

吴迪，杨成喜

连云港市第一人民医院肿瘤科，江苏 连云港 222000

子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科肿瘤之一。据统计2013—2016年美国子宫内膜癌的新发病例由49 560例增加至60 050例，死亡病例由8190例增加至10 470例[1-2]。在中国，由于经济的迅速发展，人们的生活习惯和饮食结构发生了巨大的改变，子宫内膜癌的发病率逐渐增加且发病呈年轻化趋势。因此，寻找新的治疗方法和靶点至关重要。

雄激素在人体内分布广泛，不仅可促进蛋白质合成代谢和减少尿素排出，还有利于身体的生长，可加速软骨骨骺融合，刺激骨骼成熟[3]。在女性体内，雄激素主要由卵巢和肾上腺产生，主要包括睾酮、硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfat，DHEAS）、脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和雄烯二酮等[4]。有研究表明，在子宫内膜癌组织和细胞中有雄激素受体（androgen receptor，AR）表达，雄激素可能具有抗子宫内膜癌细胞增殖的作用[5]。除雄激素在芳香化酶的作用下转变为雌激素进而刺激子宫内膜增生外，雄激素还可与AR结合进入细胞核调控靶基因的转录。近年来，普遍认为雌激素水平升高增加了子宫内膜癌的发生风险，雄激素的研究也大多集中在芳香化酶影响下雄激素与雌激素之间的转化关系，鲜有关注雄激素是否可能成为子宫内膜癌的独立影响因素。而雄激素在AR介导下对子宫内膜癌的抑制作用逐渐引起研究人员的注意，在此基础上雄激素治疗可能成为抑制子宫内膜癌的辅助治疗手段。本文旨在总结雄激素抑制子宫内膜癌作用的研究进展，为子宫内膜癌的治疗提供新的思路。

1 成年女性的雄激素来源与代谢途径

女性雄激素主要来源于卵巢和肾上腺，受促性腺激素和促肾上腺皮质激素控制[6]，与月经周期及妊娠状态有关，其中DHEA和睾酮分别被认为是肾上腺和卵巢分泌雄激素的指标。卵巢组织中散在的多边形细胞有分泌雄激素的潜能，经血液循环摄取胆固醇合成类固醇，在线粒体膜上类固醇急性调节蛋白的作用下进入线粒体内，由细胞色素P450侧链裂解酶CYP11A1催化裂解为DHEA和孕酮，合成雄烯二酮和睾酮，在芳香化酶的作用下转变为雌酮和雌二醇，由此形成了女性体内的孕激素、雄激素、雌激素之间的转变[7]。

肝脏是体内雄激素的主要代谢场所，睾酮和双氢睾酮等含有3-羟基或17-羟基物质，在葡萄糖醛酸酶的不可逆作用下催化生成聚合物，使雄激素以葡萄糖醛酸化合物或磺酸盐类物质形式经尿液和胆汁排出体外。除此之外，睾酮可在芳香化酶的作用下转变为雌二醇类雌激素，与雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合，刺激女性生殖系统的生长、发育。

2 雄激素作用于子宫内膜细胞的机制

2.1 雄激素在芳香化酶作用下的转变

有研究认为，绝经后女性局部雌激素水平升高与相应雄激素水平降低有关。雄激素可在芳香化酶的作用下转化为雌激素，进而增加相关疾病的发生风险。芳香化酶由CYP19A1基因编码，在人的生殖腺、骨、脑、皮肤等器官及脂肪组织中存在芳香化酶启动子，可调节芳香化酶的表达[8]，且芳香化酶是雄激素转化为雌激素的最后一步关键酶[9]。卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）激活颗粒细胞内的芳香化酶，卵泡膜分泌的睾酮进入颗粒细胞，在芳香化酶的作用下转化为雌二醇[10-11]。目前普遍认为雌激素在子宫内膜癌的发生、发展过程中起着重要的作用，基于上述转化过程，雄激素成为影响绝经后女性子宫内膜癌发生的重要标志。这与多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）的高雄激素血症及伴随的子宫内膜异常增生一致，PCOS是子宫内膜癌的高危因素[12]。有临床研究通过比较子宫内膜癌患者与正常子宫内膜患者（全子宫+双附件切除术患者）的血清睾酮水平，发现子宫内膜癌患者的睾酮水平高于正常组[13]，提示睾酮在子宫内膜癌组织中可影响分化及浸润。在患者未使用芳香化酶抑制药的情况下，这种现象或许与性激素的转化有关。睾酮水平的升高增加了雌激素对子宫内膜的刺激作用，与其临床特征有一定的关系。

2.2 AR的作用机制

一般人类的AR由低保守的氨基酸结构域NTD、高保守的DNA结构域DBD、高保守的羧基端配体结合结构域LBD和铰链区4个部分组成，分别具有不同的作用[14]。AR的调节转录活化作用主要通过NTD和LBD两个结构域进行，AR与睾酮或双氢睾酮结合，可稳定LBD中的高度保守且具有疏水性的表面功能区AF2，进而与其共激活因子结合发挥作用。此外NTD中的FXXLF序列也与AF2高亲，可结合，发挥调节AR的N/C端的作用，进而影响转录活性并降低配体从AR上解离的速度，调节AR的基因转录表达，因此目前NTD被认为是雄激素在AR作用中的关键活化区域。

雄激素作为一种类固醇激素，游离状态下可自由通过细胞膜进入靶细胞，与核内AR特异性结合，产生构象变化，使其与热休克蛋白分离，在细胞核内形成二聚体，与DNA上的激素反应元件结合，介导SNPrs6152、rs1204038和rs1337082等靶基因转录的激活[15]，从而发挥雄激素的生理作用，影响细胞增殖[16]。细胞膜和细胞质中也存在AR，与雄激素结合后，在协同因子的作用下通过PⅠ3K/MAPK通路引起一系列级联反应[17]，在正常组织中有促细胞增殖和抑制凋亡等作用。但近年有研究表明，AR在ER阳性表达的乳腺癌患者的治疗中具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，活化的AR可抑制T47D肿瘤细胞ER表达，当肿瘤细胞AR过表达后，ER的活性明显下降，肿瘤细胞的增殖也受到抑制[18]。临床研究发现，AR在原发性乳腺癌中的阳性表达率为70%～90%，且AR阳性表达患者的生存时间长于阴性表达患者[19]。目前普遍认为雄激素和AR在前列腺癌的发生过程中有重要的作用。近年来，国外研究认为，雄激素直接作用于子宫内膜癌细胞时，可抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡及减弱肿瘤细胞迁移，这可能是其与AR结合作用于肿瘤细胞的结果[20-21]。有关AR在子宫内膜癌中作用的研究较少，目前已有研究显示AR可以作为其他肿瘤（前列腺癌、乳腺癌）的治疗靶点[20-21]。雄激素与AR结合后通过增加CD133的表达影响子宫内膜癌细胞对顺铂类化疗药物的耐药性[22]，减少顺铂的不良反应。因此，雄激素与AR结合可能对子宫内膜癌患者的治疗具有积极的作用。

3 雄激素对子宫内膜癌的抑制作用

通过对照研究评估绝经前女性雄激素水平与子宫内膜癌的关系，检测血清和血浆中睾酮、双氢睾酮、DHEA、DHEAS等雄激素水平，发现子宫内膜癌的发生风险随睾酮水平的升高而增加，但差异无统计学意义；与双氢睾酮、DHEA、DHEAS水平无关[23]。绝经后女性雌激素分泌明显减少，由绝经引起的雌激素水平降低并未引起子宫内膜癌的发病率发生明显变化。在芳香化酶的作用下，雄激素成为刺激子宫内膜细胞生长的主要来源之一。60～70岁为子宫内膜癌的高发年龄，65～80岁女性雄激素水平随年龄增加而下降[24]，在此之前并未出现雄激素水平降低，雄激素水平的降低与女性子宫内膜癌发病率的升高几乎同时出现[25]，这引起了研究人员的注意。在以雄激素为底物的芳香化酶作用的基础上，雄激素水平的降低直接引起绝经期女性由雄激素转化而来的雌激素水平相应降低。有研究表明，雌激素水平高可刺激子宫内膜细胞，对子宫内膜癌发病率的升高有影响作用，因此雌激素与雄激素水平同时降低，将在一定程度上减弱雌激素对子宫内膜细胞的刺激[26]。然而雌激素水平降低并未降低子宫内膜癌的发病率，当雄激素水平下降，雄激素对子宫内膜细胞增殖的抑制作用减弱，导致绝经后女性于60～70岁出现子宫内膜癌发病的高峰期，这与近年来研究发现雄激素可抑制肿瘤细胞增殖及促进肿瘤细胞凋亡的结果一致[27]，或许预示在这个过程中雄激素水平降低对子宫内膜癌的发生风险增加有一定的意义。这个现象是否可以解释一定浓度的雄激素与AR结合在子宫内膜癌中有较好的生物学行为，还有待探索。

有研究证明，雄激素通过与AR结合，可在对抗雌激素的促子宫内膜癌细胞增殖活化能力中起到作用。作为核受体家族，AR与雄激素结合后形成激素受体复合物，作用于靶基因的雄激素应答元件（androgen response element，ARE），调节下游因子转录，影响相关蛋白表达[28]。双氢睾酮激活后AR可通过孤儿核受体DAX-1下调细胞周期依赖性激酶cycling D1的转录，使MCF-7乳腺癌细胞由G1期进入S期受阻，细胞增殖减慢，凋亡增加[27]。子宫内膜癌患者体内雄激素表达与国际妇产科联盟（Ⅰnternational Federation of Gynecology and Obstetrics，FⅠGO）分期、肌层浸润深度有关，随着FⅠGO分期的升高和子宫肌层浸润深度的增加而降低，但与肿瘤的分化程度、有无淋巴结转移及腹腔积液或腹腔冲洗液中有无肿瘤细胞存在无关[29]。在此基础上，雄激素与AR结合后对子宫内膜癌细胞的分化和浸润有决定性作用[30]。

综上所述，在子宫内膜癌的发生发展过程中，雄激素的作用途径可分为2种：①通过AR介导的信号通路抑制子宫内膜癌细胞的增殖；②利用芳香化酶转化为雌激素，持续刺激子宫内膜癌细胞的生长与增殖。目前关于利用芳香化酶抑制药阻断雄激素转化为雌激素的方法和研究雄激素是否为子宫内膜癌的独立影响因素，尚不清楚。子宫内膜癌组织中适当浓度的雄激素是否对子宫内膜癌治疗有积极的作用，还需要进一步的研究与探索。

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