CA19-9在西妥昔单抗联合一线化疗治疗转移性结直肠癌疗效及预后评价中的意义

张鹏飞，贾 骏，陈志达，千年松，戴广海

解放军总医院，北京 100853 1肿瘤内科；2普通外科

结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤，2017年全球结直肠癌的发病率和死亡率已居各类肿瘤的第3位[1]。随着经济的发展，近30年来我国结直肠癌的发病率和死亡率亦逐年升高[2]。结直肠癌的预后与肿瘤分期密切相关，1/3左右的患者在初诊时已发现远处转移，术后也有约1/2患者会出现复发转移。因此，全身化疗是晚期结直肠癌患者延长生存期、提高生活质量的重要治疗手段。V308等研究表明[3-4]，FOLFOX4与FOLFIRI作为一线治疗方案，能够获得较好的无进展生存期(progression-free survival，PFS)及总生存期(overall survival，OS)，并且两者在疾病进展时间(time to progress，TTP)和OS上无统计学差异。而随着肿瘤治疗进入分子靶向时代，西妥昔单抗作为表皮生长因子受体的竞争性抑制剂，已广泛用于晚期结直肠癌的治疗。有文献报道西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌可显著提高缓解率(remission rate，RR)，延长PFS[5-6]。在肿瘤治疗的疗效评估方面，目前国际公认的为RECIST标准[7]，但因影像学检查价格相对较高及患者对辐射潜在危害性的恐惧，导致其依从性差；对某些转移病灶，如腹腔淋巴结转移评估的局限性，使其临床应用亦存在一定困难。血清肿瘤标记物是一种简单、相对便宜、敏感性与特异性较好、可重复性强的监测指标。国内外多项研究表明，CA19-9的变化水平与晚期结直肠癌的化疗疗效、预后等密切相关[8-16]。但CA19-9在西妥昔单抗联合一线化疗治疗转移性结直肠癌疗效评价及预后中的意义尚无报道。故本研究通过分析近5年就诊于我中心接受西妥昔单抗联合一线化疗的转移性结直肠癌患者治疗过程中CA19-9的变化，旨在研究CA19-9在此治疗过程中用于疗效评价的灵敏度和特异性及在预测预后中的意义。

资料和方法

1 资料来源 回顾2012年6月- 2017年6月在我中心接受以西妥昔单抗注射液联合FOLFOX4/FOLFIRI为一线方案治疗的转移性结直肠癌患者78例。入选标准：组织病理学诊断为结直肠癌；KRAS、NRAS均未见突变；TNM分期为Ⅳ期，无法行局部手术或放疗的转移性结直肠腺癌；ECOG评分为0 ～ 2分；预计生存期＞6个月；心电图、血常规、肝肾功能均正常。排除标准：脑转移；可导致生存受损的其他恶性疾病。入选患者资料见表1。

2 治疗方法 依据2011版NCCN指南，mFOLFOX4方案剂量为奥沙利铂85 mg/m2，静滴，d1；亚叶酸钙400 mg/m2，静滴，d1；氟尿嘧啶400 mg/m2，静滴，d1；氟尿嘧啶2 400 mg/m2，持续泵入46 h。FOLFIRI方案剂量为伊立替康180 mg/m2，静滴，d1；亚叶酸钙400 mg/m2，静滴，d1；氟尿嘧啶400 mg/m2，静滴，d1；氟尿嘧啶2 400 mg/m2，持续泵入46 h。西妥昔单抗500 mg/m2，每14 d为1个周期。

3 影像检查及CA19-9检测 所有患者治疗前均行病灶部位CT/MRI等影像检查及血清肿瘤标记物CA19-9，化疗每3周期结束后复查CT/MRI及CA19-9检测，测量肿瘤病灶，完成治疗的疗效评价并记录CA19-9变化。影像学检查均在我院影像中心完成，血清标本送至我中心检验中心检测血清肿瘤标记物CA19-9，其参考值为＜37 U/ml。

4 疗效评价 1)根据RECIST标准疗效评估：完全缓解(CR)，所有目标病灶消失；部分缓解(PR)，基线病灶最大径之和至少减少30%；疾病进展(PD)，基线病灶最大径之和至少增加20%，或者出现新病灶；疾病稳定(SD)，基线病灶最大径之和有减少但未达到PR，或有增加但未达到PD。疾病控制率(disease control rate，DCR)=CR+PR+SD。2)CA19-9评价：参考Bac等[11]制订的标准，完全缓解(CR-c)，升高的CA19-9水平回复正常；部分缓解(PR-c)，升高的CA19-9水平下降65%；疾病进展(PD-c)，CA19-9水平增高超过40%或者从正常到超过正常值；疾病稳定(SD-c)，升高的CA19-9水平下降低于65%或者升高不超过40%。

5 统计学方法 统计学分析采用SPSS21.0软件，以RICIST标准为参考，计算CA19-9评价DCR的灵敏度、特异度、准确率等，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存分析两组样本的组间比较采用Log-rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 结直肠癌患者特征Tab. 1 Characteristics of patients (n=78)

结 果

1 疗效 78例患者共接受了642周期的化疗，每3周期疗效评估，依据RECIST标准，CR 2例次，PR 90例次，SD 54例次，PD 68例次，将CA19-9评价标准与RICIST标准比较，CA19-9评价DCR的灵敏度为87.7%，特异度为70.6%，阳性预测值为86.5%，阴性预测值为72.7%，准确度为82.2%。见表2、表3。

2 CA19-9与无进展生存期的关系 将基线CA19-9升高(＞37 U/ml)者与基线正常者的PFS比较发现，基线CA19-9正常患者接受西妥昔单抗联合一线化疗治疗后，PFS为9.40个月，基线CA19-9升高患者PFS为7.45个月，差异有统计学意义(P=0.010)。见图1。

表2 CA19-9和RECIST标准评估疗效比较Tab. 2 Correlation between assessment by serum CA19-9 and RECIST standards

图1 基线CA19-9升高者与基线CA19-9正常者的PFSFig. 1 Kaplan-Meier analysis of progression-free survival for patients with elevated CA19-9 level and patients with normal CA19-9 level

讨 论

在晚期结直肠癌的治疗过程中，疗效评价很重要。随着转移性结直肠癌治疗技术的发展，尤其是分子靶向及免疫治疗的飞速进步，对于疗效评估的要求也越来越多元化。有研究发现，在靶向和免疫治疗过程中，疗效评估存在延迟效应或肿瘤大小不变、仅表现为空洞形成的现象[17-19]。故传统实体瘤的疗效评价标准越来越无法满足临床需求，需要其他评价标准的补充。CA19-9是结直肠癌组织中的一种涎酸LEWIS血型抗原物质，其阳性率虽然较癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)低，但特异性较高，并可作为独立的预后预测因子。Bac等[11]通过回顾性分析39例胰腺癌患者接受化疗过程中CA19-9的变化情况，指出CA19-9可作为评价肿瘤疗效和判断预后的重要指标。亦有多项研究表明，化疗过程中CA19-9的水平与晚期结直肠癌的疗效密切相关，转移性结直肠癌患者接受大剂量氟尿嘧啶与亚叶酸钙一线治疗过程中，CA19-9可作为疗效的监测指标[12-14]。本研究中，通过与RECIST标准的疗效评价进行对比，发现CA19-9在评价西妥昔单抗联合一线化疗疗效方面有较好的灵敏度和特异度，分别为87.7%和70.6%，准确度为82.2%，因此CA19-9可作为化疗过程中评价疗效的重要指标。

表3 CA19-9评估疗效的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值Tab. 3 Diagnostic value of serum CA19-9 for disease control rate in metastatic colorectal cancer

既往有研究显示，在贝伐珠单抗或西妥昔单抗联合以奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗中，CEA对生存期分析及疾病控制有诊断和预测作用[16,20-22]。但对于CA19-9预测西妥昔单抗联合一线化疗治疗晚期结直肠癌无进展生存期方面罕有研究。本研究通过比较接受西妥昔单抗联合一线化疗治疗晚期结直肠癌的基线CA19-9正常患者及较正常水平升高患者的PFS，发现基线CA19-9水平正常者可获得更长的无进展生存期(9.40个月)。

综上所述，在西妥昔单抗联合一线化疗治疗晚期结直肠癌时，CA19-9可作为疗效评价的重要辅助指标，并对无进展生存期及预后有一定预测作用。但由于本研究样本量较小，仅分析了一项肿瘤标记物的变化情况，且没有进一步区分左右半结肠癌，因此在预测PFS时存在一定偏倚，且本研究仅为单中心回顾性分析，在前瞻性分析方面仍需进一步探讨。