西妥昔单抗在非小细胞肺癌中的应用进展

董云龙，刘红雨，陈 军，（天津医科大学总医院肺部肿瘤外科，天津医科大学总医院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌转移与肿瘤微环境实验室，天津30005）

西妥昔单抗在非小细胞肺癌中的应用进展

董云龙1，刘红雨2，陈 军1，2（1天津医科大学总医院肺部肿瘤外科，2天津医科大学总医院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌转移与肿瘤微环境实验室，天津300052）

肺癌是一种发病率、病死率很高的恶性肿瘤．随着肿瘤分子生物学技术的发展，根据不同肺癌患者的基因特征，个体化靶向治疗应运而生．近年来，以表皮生长因子受体为靶点的靶向药物研制取得重大进展，其中西妥昔单抗的应用成为研究热点之一．本文主要综述了西妥昔单抗在肺癌治疗中将化疗、放疗和靶向治疗联合应用的最新进展．

非小细胞肺癌；西妥昔单抗；联合治疗

0 引言

肺癌是对人类生命健康威胁最大的恶性肿瘤之一．在我国，肺癌发病率和病死率均最高，其中约80%为非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）．70%～80%的肺癌患者确诊时已属晚期，不宜手术．临床上多采用化疗、放疗、靶向等综合方法来治疗晚期肺癌．但是，放、化疗在杀灭肿瘤细胞的同时也会损伤人体正常细胞，并且晚期NSCLC无论化疗还是放疗，效果均不满意．近年来，癌症的靶向治疗成为研究热点，并取得了良好的效果，因此分子靶向治疗成为治疗晚期NSCLC的新手段．西妥昔单抗是第一个获准上市的靶向作用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的IgG1单克隆抗体．近年来，国内外对西妥昔单抗联合放化疗及靶向治疗晚期NSCLC的疗效开展了数项研究，结果显示西妥昔单抗联合放化疗及靶向治疗可以在一定程度上改善疗效［1-2］．虽然西妥昔单抗在我国尚未获得晚期NSCLC的适应证，并且药品较为昂贵，此类方案在我国临床应用较少．但是，国外多项研究提示西妥昔单抗对高表达EGFR的肿瘤患者有较高的生存获益［3-5］．因此选择正确的肺癌标志物可以更有效地治疗肺癌患者．本文就西妥昔单抗在肺癌中的研究进展作一综述．

1 西妥昔单抗的概述

西妥昔单抗是一种EGFR抑制剂，其对头颈部肿瘤、结直肠癌、NSCLC等肿瘤患者有效，且是第一个用于化疗失败的晚期NSCLC患者的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）．西妥昔单抗与肿瘤细胞表面的EGFR特异性结合后阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶的磷酸化以及信号传导，通过EGFR下游信号通路传递凋亡信号到胞核内，发挥抑制细胞增殖、促进细胞凋亡的作用［6］，此外，西妥昔单抗还可以防止由于放化疗被破坏的肿瘤细胞DNA的修复［7］，从而发挥抗肿瘤作用．临床实验证明西妥昔单抗治疗NSCLC会产生耐药性，可能与多个传导通路紊乱有关，包括旁路信号途径的激活、受体突变、配体自分泌／旁分泌的产生以及下游信号蛋白的组成性活化．西妥昔单抗的常见毒副作用包括红疹、斑疹、皮肤瘙痒、疲乏、恶心、呕吐、发热、便秘等，大多可耐受，部分患者会出现呼吸困难、白细胞减少等严重毒副作用［8］．

2 西妥昔单抗联合化疗

2．1 西妥昔单抗联合顺铂+长春瑞滨（NP方案）吴晓东等［8］评价了西妥昔单抗联合NP方案治疗晚期NSCLC的临床疗效和不良反应，临床疗效较单纯NP方案明显提高，毒副反应可耐受．也有研究发现西妥昔单抗联合NP方案治疗组的远处转移率（6．9%）显著低于对照组（27．59%），虽然皮疹发生率显著高于对照组，但是所有不良反应经对症处理后均能好转，耐受良好［9］．一项大规模Ⅲ期临床研究表明西妥昔单抗联合NP方案一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC中位总生存期（overall survival，OS）长于 NP方案化疗组［10］．国外一个病例报道指出西妥昔单抗联合长春瑞滨治疗EGFR-TKIs耐药的患者，可以导致呼吸困难几天内完全缓解和肿瘤几乎完全消失并持续9个月．这项研究表明西妥昔单抗联合长春瑞滨对治疗EGFRTKI获得性耐药的NSCLC患者高度有效，并且提示EGFR单克隆抗体在晚期EGFR突变阳性患者中对逆转TKI的耐药发挥重要作用［11］．FLEX研究表明，一线使用西妥昔单抗联合NP方案，西妥昔单抗维持治疗的患者OS比NP方案化疗组长（11．3个月vs 10．1个月），两组的1年生存率分别为47%和42%，无统计学意义．进一步分析发现，第一周期内发生皮疹可以预测西妥昔单抗的疗效，与无皮疹的患者相比，早期出现皮疹的患者OS明显延长．分层分析结果显示，西妥昔单抗联合NP方案对不同组织学类型均可获得满意疗效［12］．一项NEXT研究调查了西妥昔单抗和铂类为基础的化疗药联合应用一线治疗NSCLC患者后每周和每两周使用西妥昔单抗维持治疗方案的有效性和安全性．发现两种方案都可以延长中位OS，但均出现了3或4级不良反应［13］．然而，Kim等［14］研究指出，接受过铂类基础治疗的病情复发或加重的NSCLC患者，给予西妥昔单抗治疗后，并不能延长患者中位无进展生存期（progression-free survival，PFS），反而增加了治疗相关的皮肤炎、口腔炎、腹泻和低镁血症等不良反应．2016年非小细胞肺癌NCCN指南中也指出，西妥昔单抗／NP方案进几年在NCCN指南中被删除．该方案总体临床疗效不显著以及患者的耐受性差［15］，并且考虑到毒性作用，美国已经不再普遍使用该方案［12，15-16］．一些肿瘤学家认为虽然FLEX研究数据有重要统计意义，但是不具有重要的临床意义．因此即使作为联合治疗效果最好的方案，专家的推荐意见也会不一致．

2．2 西妥昔单抗联合紫杉醇／卡铂（TC方案）一项BMS099的临床研究显示，西妥昔单抗联合紫杉醇／卡铂作为晚期NSCLC一线治疗方案并不能显著地控制疾病的进展，中位PFS和OS没有区别［17］．同样的，ECOG研究证实在西妥昔单抗联合紫杉醇／卡铂治疗晚期NSCLC过程中，13人出现了死亡，包括9名患者在治疗大约1个月死亡．因此这一研究提前被终止［18］．说明这一联合方案不适合应用于临床．

2．3 西妥昔单抗联合吉西他滨+顺铂（GP方案）有研究证实在施行GP化疗方案期间加用分子靶向单抗类药物西妥昔单抗治疗后CA125、CEA、EGFR水平下降明显［19］．西妥昔单抗联合GP方案治疗组患者疾病进展时间，中位生存时间，1年、2年生存率较对照组高［20］．在另一个Ⅱ期试验中，西妥昔单抗加用吉西他滨和铂类（主要是卡铂）治疗晚期未接受过化疗的NSCLC患者，不考虑EGFR的表达情况，结果显示，与单独化疗比较，本方案表现出较高的PR（27．7% vs 18．2%）和更长的中位PFS（5．09 vs 4．21个月）［21］．

2．4 西妥昔单抗联合多西紫杉醇（多西他赛）张玲等［22］证明了西妥昔单抗联合多西紫杉醇对EGFR-TKI获得性耐药的NSCLC细胞有显著的作用．经过西妥昔单抗联合多西紫杉醇处理的PC9／G2细胞的半数抑制浓度（half inhibitory concentration，IC50）值明显低于西妥昔单抗和多西紫杉醇单药组，PC9／G2细胞的凋亡率明显高于单药组，并且联合用药组的EGFR pTyr1173和pTyr1086蛋白表达水平明显下调．西妥昔单抗联合多西紫杉醇处理组PC9／G2细胞裸鼠移植瘤的抑瘤率明显提高．说明西妥昔单抗联合多西紫杉醇可在体内外抑制PC9／G2细胞的增殖，为EGFR-TKI获得性耐药的NSCLC患者的治疗提供实验依据．范正菊等［23］研究发现西妥昔单抗联合多西紫杉醇可明显延长Ⅲ期、腺癌、高KPS评分及EGFR高表达的晚期NSCLC患者的生存期．大部分针对西妥昔单抗联合化疗药物应用的疗效分析的研究结果主要是在晚期NSCLC中，对早期NSCLC的研究比较少．一项多中心Ⅱ期研究评估了使用多西他赛、顺铂及西妥昔单抗作为新辅助化疗方案的疗效．该研究纳入了ⅠB期到ⅢA期可以手术切除的41例患者，给予他们两周期的多西他赛、顺铂及西妥昔单抗治疗，部分缓解（PR）占51%，疾病稳定状态（SD）占44%，没有患者出现疾病进展（PD），并且44%获得SD的患者均表现出了肿瘤的缩小．在37例可以有效评价的患者中，有22例（59%）获得了肿瘤病理分期的下降，在手术前没有患者发生肿瘤的进展．因此没有患者错失手术治疗的时间，给患者带来了福利．该研究表明这一新辅助治疗方案是有效的，ⅠB-ⅢA期的患者耐受良好［24］．

3 西妥昔单抗与放疗的联合应用

放疗与西妥昔单抗的联合治疗包括以下三种不同的方案：放疗和西妥昔单抗同步治疗；诱导化疗后，放疗加西妥昔单抗治疗；西妥昔单抗与放化疗同步治疗．放疗剂量控制在60～70 Gy［25］．Ramalingam等［26］Ⅱ期临床实验发现放化疗同期行西妥昔单抗治疗的患者食管炎的发生率较低，疗效较好．同样地，肿瘤放射治疗组（radiation therapy oncology group，RTOG）的研究表明，放疗加上西妥昔单抗和化疗药卡铂、紫杉醇的方案可以延长Ⅲ期 NSCLC患者的中位 OS［27］．并且RTOG0617研究比较了标准剂量（60 Gy）和高剂量（74 Gy）的放疗与化疗、西妥昔单抗联合治疗ⅢA或ⅢB期NSCLC的OS及不良事件．发现接受标准剂量放疗的患者中位OS是28．7个月，而接受高剂量的患者是20．3个月．在同步放化疗时加入西妥昔单抗并没有延长患者的OS，并且高剂量同步放化疗组的治疗相关死亡更常见［28］．说明并不是放疗剂量越高效果就越好，只有在给予适量的放疗剂量与西妥昔单抗联合应用后，患者才会获得较好的临床效果．虽然西妥昔单抗与放化疗合理的联合应用可以获得一定的临床效果，但仍需要大量的临床试验对其进行进一步验证．

4 西妥昔单抗与靶向药的联合

目前临床上推广的EGFR-TKIs主要包括吉非替尼、厄洛替尼．EGFR-TKIs是晚期非小细胞肺癌EGFR敏感突变患者的一线治疗方案，但是，继发性耐药的出现不可避免．目前，靶向药物联合是治疗EGFR继发性耐药肺癌的重要策略．有关吉非替尼联合西妥昔单抗治疗NSCLC的临床研究表明这两者的应用可以有效缓解患者的病情，毒副反应可耐受［29］．但是EGFR的突变导致吉非替尼耐药的产生，因此有研究探讨了阿法替尼联合西妥昔单抗对EGFR T790M突变所致继发性耐药的作用．结果表明EGFR T790M突变阳性的继发性耐药的NSCLC原代细胞对阿法替尼联合西妥昔单抗组的敏感性高于单药组，联合用药组细胞凋亡率明显升高，存活率明显降低［30］．在临床研究中，EGFR敏感突变患者EGFR-TKI治疗和化疗耐药后采用的阿法替尼联合西妥昔单抗的治疗方案也是目前较有应用前景的方案［31］，并且在2016年NCCN指南中也推荐使用此方案．

5 调节西妥昔单抗作用的相关因子

有研究证明，有一种赖氨酸合酶的抑制剂GC7（N1-guanyl-1，7-diaminoheptane），表现出重要的抗肿瘤活性．GC7通过抑制真核生物翻译起始因子（Eukaryotic translation initiation factor，EIF5A2）的活性来加强NSCLC细胞对西妥昔单抗的敏感性［32］．另一方面，在H292（EGFR野生型）和Ma-1（EGFR突变型）两种肺癌细胞系中，肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）诱导西妥昔单抗的抵抗，并且这一过程是通过Met／Gab1／Akt通路介导的．这些结果说明肺癌通过HGF-Met信号通路对EGFR抗体产生抵抗作用是一种新的机制［33］．

6 展望与总结

近几年，国外开展了多项关于西妥昔单抗联合化疗治疗晚期NSCLC的临床研究，研究结果表明这一方案可以提高晚期非小细胞肺癌患者的疗效，但中国的数据存在局限性，并且多项临床研究显示西妥昔单抗存在一定毒副反应，仅提高部分NSCLC患者的总生存期，因此尚未批准把该方案作为NSCLC患者的一线治疗方案．虽然西妥昔单抗与放化疗联用存在一定的局限性，但对EGFR高表达的患者可以获益，从而为NSCLC的治疗提供了新思路．多项临床及基础研究证明了西妥昔单抗联合多种标准化疗方案用于初治、复发、难治以及TKI耐药的NSCLC显示出可观的前景．因此，西妥昔单抗联合放化疗及靶向治疗有望提高晚期非小细胞肺癌患者的疗效，但这一研究结论需要大量前瞻性临床实验证实．

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Advances in the application of Cetuximab in non-small cell lung cancer

DONG Yun-Long1，LIU Hong-Yu2，CHEN Jun1，21Department of Lung Cancer Surgery，Tianjin Medical University General Hospital，2Tianjin Medical University General Hospital，Tianjin Lung Cancer Institute，Tianjin Key Laboratory of Lung Cancer Metastasis and Tumor Microenvironment，Tianjin 300052，China

Lung cancer is a malignant tumor with very high morbidity and mortality．With the development of tumor molecular biology technology， individualized targeted therapy came into being according to the characteristics of patients with lung cancer．In recent years，the target drug therapy targeting epidermal growth factor receptor（EGFR）has made significant progress，in which the application of cetuximab in non-small cell lung cancer has become one of the research hotspots．In this review，we summarize the latest advances in the role of cetuximab in lung cancer patients combined with chemotherapy，radiotherapy or targete therapies．

lung cancer；EGFR；cetuximab；chemotherapy

R734．2

A

2095-6894（2017）05-77-04

2016-12-18；接受日期：2017-01-10

国家自然科学基金项目（81172233，81372306）；天津自然科学基金重点项目（12JCZDJC24400，16JCZDJC34200）；天津自然科学基金项目（13JCYBJC22600）；天津市创新平台专项市级重点实验室建设项目（16PTSYJC00160）；教育部博士点基金（20131202110004）

董云龙．E-mail：dyl0820love＠126．com

陈 军．博士，教授．研究方向：肺癌．E-mail：huntercj2004＠yahoo．com