隐脑镇痛汤辅助两性霉素B鞘内注射治疗新型隐球菌性脑膜炎的临床研究

孔祥芳，肖 娟，张丽敏

(河北省定州市人民医院，河北 定州 073000)

新型隐球菌性脑膜炎是临床常见中枢神经系统真菌感染性疾病，其起病隐匿、顽固难治，常表现出明显颅内压升高，若不采取及时有效治疗，易进展为脑积水，甚至出现脑疝，威胁患者生命安全[1]。目前，现代医学常应用氟胞嘧啶、两性霉素B等抗真菌药物治疗新型隐球菌性脑膜炎，能在一定程度上控制患者病情，但其毒副作用较多且重，致残率和病死率仍较高[2]。研究发现，中医药治疗本病具有独特理论和应用基础，注重整体调节和辨证施治，能明显缓解临床症状，减轻炎症反应[3]。本研究观察了隐脑镇痛汤辅助两性霉素B鞘内注射治疗新型隐球菌性脑膜炎的临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2014年11月—2016年10月我院诊治的92例新型隐球菌性脑膜炎患者，均符合《神经病学》中关于新型隐球菌性脑膜炎诊断标准[4]：慢性或亚急性起病，表现为头痛，并伴有恶心、低热、呕吐和脑膜刺激征；影像学检查提示脑实质内存在局限性炎症病灶和脑膜增强反应；脑脊液常规生化检查显示明显“三高一低”(压力、蛋白和细胞数高，糖低)，腰椎穿刺检查表明颅内压增高；病原学检查脑脊液直接涂片墨汁染色检出隐球菌(+)或脑脊液培养出现隐球菌生长。所有患者年龄≤70岁，均自愿签署知情同意书。排除长期服用皮质激素和广谱抗生素者；合并严重心、肾、肝、肺功能不全；伴有颅内肿瘤、化脓性脑膜炎等其他脑部器质性病变者；合并糖尿病、肝硬化、老年病或恶性肿瘤者；长期静脉置管或长期透析者；显著免疫功能低下或获得性免疫缺陷综合征者。随机将92例新型隐球菌性脑膜炎患者分为2组：对照组46例，男27例，女19例；年龄15～69(41.38±5.09)岁；病程1～7(2.61±0.44)月。研究组46例，男24例，女22例；年龄16～68(40.75±4.98)岁；病程1～8(2.73±0.48)月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组给予两性霉素B(国药准字H13020285，华北制药股份有限公司)鞘内注射治疗，起始量0.1 mg，先用注射用水稀释溶解，然后加入到5 mL灭菌生理盐水中，同时加入5 mg地塞米松(国药准字H31020526，上海通用药业股份有限公司)，行鞘内注射，注射时间>30 min，每天增加0.1 mg，直到用量为1.0 mg或患者出现难以耐受的不良反应，每周注射2次。研究组在对照组治疗基础上加用隐脑镇痛汤治疗，处方：车前草30 g、焦三仙15 g、羌活10 g、天麻10 g、川芎10 g、独活10 g、半夏10 g、蔓荆子10 g、炒白术9 g、生姜3 g，每天1剂，常规水煎，煎药3次，共过滤得250 mL煎液，分早晚2次口服。2组均持续治疗3个月。

1.3观察指标 ①参照相关文献[5]，评估2组治疗后临床疗效。治愈：临床症状和体征消失，连续3次脑脊液涂片培养显示隐球菌为阴性；好转：临床症状和体征明显改善，但脑脊液涂片培养显示隐球菌有阴性和阳性；无效：临床症状和体征无明显改善，脑脊液涂片培养显示隐球菌持续阳性，甚至计数升高，患者出现脑疝，甚至死亡。总有效为治愈+好转之和。②2组治疗前后均行腰椎穿刺术，抽取侧卧位腰池脑脊液，进行脑脊液常规生化检查，包括压力、白细胞计数和隐球菌计数。③将抽取的新鲜脑脊液放入无菌管中，以4 000 r/min速度离心10 min，收集上清液样本，置于-70 ℃冰箱中待测，应用双抗体夹心ELISA法检测干扰素(IFN)-γ、白细胞介素(IL)-10和IL-12水平。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 治疗后，研究组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗后临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组脑脊液常规生化检查比较 治疗前，2组脑脊液压力、白细胞计数和隐球菌计数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，2组压力、白细胞计数和隐球菌计数均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后脑脊液常规生化检查比较

注：1 mmH2O=0.0098 kPa。

2.32组脑脊液炎症因子水平比较 治疗前，2组脑脊液IFN-γ、IL-10和IL-12水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组IFN-γ水平均较治疗前显著升高(P均<0.05)，IL-10和IL-12水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组IFN-γ水平显著高于对照组(P<0.05)，IL-10和IL-12水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

3 讨 论

新型隐球菌的致病性主要是因其有强大的毒力因子促使菌体逃脱机体免疫系统，从而在患者体内存活和繁殖，最终引起新型隐球菌性脑膜炎出现。新型隐球菌性脑膜炎能导致产生多种功效的细胞因子，进而构成一个病理性和生理性的细胞因子网络，介导形成致病和防御机制，参与损害继发性器官[6]。IFN-γ、IL-10和IL-12细胞炎症因子均在新型隐球菌性脑膜炎的炎症反应和免疫应答具有重要作用。研究发现，新型隐球菌计数和IFN-γ水平呈负相关，IFN-γ能抑制组织细胞炎症反应和诱导产生巨噬、单核细胞趋化因子，从而介导抗隐球菌作用，有助于控制感染[7]。新型隐球菌中毒力因子含有的荚膜多糖成分能活化B淋巴细胞，刺激单核细胞产生抗炎因子IL-10，提高机体IL-10水平，同时还能减少分泌某些抑炎性细胞因子，说明IL-10和隐球菌逃脱机体免疫系统密切相关[8]。IL-12是一种多效性细胞因子，能调节Th细胞、细胞毒性淋巴细胞的获得性免疫应答以及巨噬细胞、NK细胞的天然免疫，参与介导中枢神经系统和神经元损伤，加剧中枢神经系统坏死和病情恶化程度[9]。两性霉素B属多烯类抗真菌药，杀真菌谱广、耐药性出现缓慢、疗效肯定，目前常用于临床治疗各种深部真菌感染，也是治疗新型隐球菌性脑膜炎的首选药物，对隐球菌具有强大灭菌作用[10]。两性霉素B是浓度依赖性药物，可通过鞘内注射方式快速达到有效抗真菌药物浓度，但存在肝肾功能损害、低钾和即刻畏寒发热反应等毒副反应，很大程度上限制其临床广泛应用[11]。

表3 2组治疗前后脑脊液细胞炎症因子水平比较

根据新型隐球菌性脑膜炎临床症状可将其归属于祖国医学中“头痛”“呕吐”等范畴。其病因可分内伤和外感，多因坐卧当风、起居不慎易感风、寒、湿、热等外邪，导致经络受邪毒侵袭而上犯巅顶，阻遏清阳之气，气血运行不畅，脑络受阻，清窍蒙蔽，久则气血凝而生瘀，瘀则化热，热盛损伤津液，痰湿内生，经络失于濡养，引发头痛[12]。本病主要病机与肝、脾、肾三脏有关，在外感邪毒基础上痰瘀互结、内蕴湿热，脑络受扰，经络失养所致。本研究所用隐脑镇痛汤方中车前草清热利尿、凉血祛痰解毒，焦三仙健运脾胃、消食导滞，羌活解表散寒、祛风胜湿、止痛，天麻息风、定惊，川芎活血行气开郁、祛风止痛，独活祛风除湿、痛痹止痛，半夏降逆止呕、燥湿化痰、消痞散结，蔓荆子疏散风热、清利头目，炒白术健脾益气、燥湿利水，生姜温中止呕、解表散寒、温肺止咳。诸药合用，共奏降逆止痛、温中止呕、化瘀祛痰之功效[13]。现代药理研究表明，车前草中有机溶剂提取物对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和青霉等致病菌均具有良好抑制作用，还能发挥明显抗炎、抗氧化、修复受损细胞和保肝功效[14]；川芎具有抗自由基、改善脑部血液循环、抗肿瘤、抗组织纤维化和钙拮抗等作用[15]；半夏中含有总生物碱能增强机体抗氧化能力，并抑制中枢神经系统细胞凋亡，生半夏和制半夏煎剂进能起到明显止呕、镇咳祛痰作用[16]；蔓荆子中成分有黄酮和萜类、1,8-桉叶油素、挥发油等活性化学成分，能具有镇痛、解热、抗炎和抗过敏等多重作用[17]。

本研究结果显示，治疗后研究组治疗总有效率显著高于对照组；脑脊液压力、白细胞计数和隐球菌计数均显著低于对照组；IFN-γ水平显著高于对照组，IL-10和IL-12水平均显著低于对照组。提示隐脑镇痛汤辅助两性霉素B鞘内注射治疗新型隐球菌性脑膜炎可明显提高治疗总效率，降低脑脊液压力、白细胞计数和隐球菌计数，减轻炎症反应。