基于灰色—模糊系统的中医治疗特发性肺纤维化用药规律研究

顾志荣 许爱霞 陈其章 萨日娜 杨军彦 李芳 葛斌

摘要：目的 探討灰色-模糊系统数学模型在中医治疗特发性肺纤维化（IPF）组方用药规律研究中的应用，为临床用药及同类型研究提供参考。方法 计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（维普网）建库至2017年8月发表于核心期刊的中医治疗IPF相关文献，采用灰色关联度分析、灰色聚类分析及模糊聚类分析等灰色-模糊系统数学模型，挖掘组方规律及用药特点。结果 纳入处方191首，涉及药物227味，使用频次>5%的药物有48味，包括黄芪、丹参、当归等；灰色关联度分析及灰色聚类分析均表明，补虚药（黄芪、冬虫夏草、北沙参、党参、白芍等）、化痰止咳平喘药（浙贝母、川贝母、桑白皮、紫菀等）及活血化瘀药（川芎、三七、红花、水蛭等）对中医治疗IPF的方剂评价系统的影响较大；模糊聚类分析得到核心药物组合10组，新处方4首。结论 中医治疗IPF用药以补虚、化痰止咳平喘及活血化瘀为主；采用基于灰色-模糊系统的数学模型可较客观、全面地反映其用药特点和规律。

关键词：中医；特发性肺纤维化；灰色关联度；灰色聚类；模糊聚类；用药规律

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.12.022

中图分类号：R2-05；R259.63 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）12-0092-05

Abstract： Objective To explore the application of mathematical model based on gray-fuzzy system in the study of TCM in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis （IPF）； To provide references for clinical medication and similar research. Methods Literature published in the core journals about TCM prescription for IPF from the databases of CNKI， CBM， VIP and Wanfang Data was searched from the establishment to August 2017. The gray correlation analysis， gray clustering analysis and fuzzy clustering analysis based on gray-fuzzy system mathematical model were used to dig the rules of prescription and medication characteristics. Results Totally 191 prescriptions were included in the study， involving 227 kinds of Chinese materia medica. 48 kinds of Chinese materia medica showed frequency > 5%， including Astragali Radix， Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma and Angelicae Sinensis Radix， etc. Gray correlation analysis and gray clustering analysis showed that tonifying deficiency medicine （Astragali Radix， Cordyceps， Glehniae Radix， Codonopsis Radix and Paeoniae Radix alba）， resolving phlegm and relieving cough and asthma medicine （Fritillariae Thunbergii Bulbus， Fritillariae Cirrhosae Bulbus， Mori Cortex and Asteris Radix et Rhizoma） and activating blood circulation to dissipate blood stasis medicine （Chuanxiong Rhizoma，Notoginseng Radix et Rhizoma， Carthami Flos and Hirudo） had obvious effects on evaluation system of TCM treatment for IPF prescription. Fuzzy clustering analysis obtained ten core medicine groups and four new prescriptions. Conclusion TCM for the treatment of IPF mainly use medicine with efficacy of tonifying deficiency， relieving cough and asthma and activating blood circulation to dissipate blood stasis. The mathematical model based on gray-fuzzy system can reflect the characteristics and rules of medication objectively and comprehensively.

Keywords： TCM； idiopathic pulmonary fibrosis； gray correlation； gray clustering； fuzzy clustering； medication rules

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种慢性、不可逆、进行性、纤维化型的间质性肺炎。其发病原因不明，多发生于成人[1]，且预后差、死亡率高，明确诊断后中位生存期仅2～3年，5年生存率不足40%，现代医学除肺移植及长期氧疗外，尚无有效治疗手段[2]。IPF属中医学“肺痹”“肺痿”等范畴，为本虚标实之证，其病机为气虚血瘀、痰瘀互阻、痰热蕴肺。咳喘日久不愈，津液耗伤，肺气亏损，致使肺叶焦枯，痿弱不用，临床表现以咳喘短气、咳吐浊唾涎沫、形体羸瘦等为主。古今医家对其治法多样，组方遣药各具特色，如益气祛瘀化痰法、益气活血通络法、益气豁痰逐瘀法、清肺化痰通络法、益气活血散结法、补肺益肾活血法、益气通络解毒法等。

中医处方是众多藥物按照中医药理论组合起来的有机整体，其组成体现了复杂的“输入-输出”非线性映射，是内部机制不清楚、数学模型不明确、数据信息不完整的信息系统，其特点充分体现了“灰色思维”及“模糊特性”。本研究将灰色-模糊系统的数学方法引入中医治疗IPF组方规律研究，为高效利用名医用药经验及该病临床治疗提供思路。

1 资料与方法

1.1 数据来源

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（维普网）。检索范围均为建库至2017年8月。检索策略：设定标题或主题词为“特发性肺纤维化”or“特发性肺间质纤维化”or“IPF”，并且全文包含“中医”or“中药”or“复方”or“方剂”。

1.2 纳入与排除标准

本研究仅纳入发表在核心期刊的文献，即来源于2016年版《中国科技核心期刊目录》、《中文核心期刊要目总览》（第七版）、中国科学引文数据库来源期刊（2017-2018年度，含扩展版）的中医方剂治疗IPF的文献。

文献类型包括疗效分析与病例对照研究；必须包含准确的诊断标准、病例纳入与排除标准；必须包括方剂的全部药物组成，治疗组病例数在20例以上，治疗总有效率≥80%。排除重复发表、同方异名、同方重复报道等文献。

1.3 数据规范与录入

按照《中华本草》[3]规范药物名称，按照《中药学》[4]对药物功效进行分类，按照《中医方剂大辞典》第十一册附录“古今度量衡对照”[5]规范用药剂量。同种药物的不同炮制品或用药部位按不同药物计算。

采用Excel2016建立数据库。在阅读文献全文的基础上对纳入的文献进行进一步筛查，提取纳入文献中的数据，包括方剂名称、药物组成与剂量、治疗组病例数、总有效率等。由2名研究者分别独立录入数据并进行核对，保证数据准确。

1.4 数据分析

数据采用二分类变量表示，即“0”表示该药在处方中未出现，“1”表示该药在处方中出现[6]，由此构建中医治疗IPF的处方矩阵。

建立灰色-模糊系统数学模型。对使用频率（频次÷处方数）>5%的药物与设定的参考序列之间进行灰色关联，最优参考序列与最差参考序列分别由纳入处方中使用频率最高的药物及使用频率最低的药物组成，进行无量纲化处理后进行灰色关联度分析[7]；然后将高频药物无量纲化数据按照对处方总体系统的重要性分为3个灰类，处于灰类Ⅰ的中药最为重要（高），处于灰类Ⅱ的中药重要性居中（中），处于灰类Ⅲ的中药相对不重要（低）[8]；最后按照构建的处方矩阵进行模糊相似性评价，并以模糊相关系数为指标进行聚类分析[9]。模糊聚类能将处方药物按照常用配伍或功效相近的规律聚在一起，反映药对、药角等固定配伍作为处方基本使用单元的规律，体现协同增效、相互促进的特点。

2 结果

2.1 高频药物

经筛选，共纳入治疗IPF处方191首，涉及药物227味，平均每首处方包含药物9.34味，用药总频次1783次。使用频率>5%的药物48味，>10%的药物27味。其中高频药物有黄芪、丹参、当归、甘草、川芎、麦冬、党参等，见表1。

2.2 高频药物功效分类

对使用频率>5%的48味药物进行功效分类统计，涉及补虚药（补气药、补阴药、补血药）17味，包括黄芪、当归、甘草等；化痰止咳平喘药11味，包括杏仁、浙贝母、半夏等；活血化瘀药8味，包括丹参、川芎、桃仁等；清热药4味，包括黄芩、生地黄、鱼腥草等；解表药3味，包括麻黄、金银花、炙麻黄；此外，还涉及固涩收敛止带药2味、利水渗湿药1味、平肝息风药1味、温里药1味，见表2。

2.3 灰色关联度分析结果

灰色关联度分析表明，频次大小与灰色关联度的大小不完全呈正相关。其中，补虚药的平均灰色关联度为0.822 0，化痰止咳平喘药为0.807 6，活血化瘀药为0.809 8，清热药为0.749 9，解表药为0.720 2，固涩收敛止带药为0.696 2，故补虚药、化痰止咳平喘药及活血化瘀药总体对本研究评价系统影响较大。灰色关联度>0.85的药物有黄芪、冬虫夏草、水蛭、浙贝母、北沙参、川芎，共6味，见表2。

2.4 灰色聚类分析结果

对中医治疗IPF处方总体系统最为重要的灰类Ⅰ药物：黄芪、冬虫夏草、浙贝母、北沙参、川芎、川贝母、白芍、三七、桑白皮、党参、山药、紫菀、甘草、山萸肉、人参、红花，共16味；灰类Ⅱ药物：水蛭、南沙参、丹参、白术、桔梗、莪术、鱼腥草、熟地黄、当归、生地黄、蛤蚧、款冬花、炙麻黄、黄芩、瓜蒌、桃仁、玄参、半夏、炙甘草、陈皮，共20味；灰类Ⅲ药物：麦冬、赤芍、西洋参、杏仁、太子参、紫苏子、五味子、茯苓、金银花、麻黄、地龙、附子，共12味。用药主要为补虚药、化痰止咳平喘药及活血化瘀药，与灰色关联度分析结果一致，见图1。

2.5 模糊聚类分析结果

当相关系数为0.9～1.0时，聚类的10组核心药物组合：川芎、桃仁、红花、赤芍，黄芪、丹参、甘草、当归、熟地黄、白芍、黄芩，五味子、山萸肉，桔梗、陈皮，麦冬、党参、南沙参，太子参、三七、人参，山药、北沙参，茯苓、白术，鱼腥草、桑白皮，生地黄、玄参。其中川芎、桃仁、红花配伍，或川芎、桃仁、赤芍配伍，可活血、行气、止痛，均取血府逐瘀汤之义。黄芪、当归配伍可补气生血。黄芪、甘草配伍可益气复脉。丹参、当归配伍可活血祛瘀止痛。当归、熟地黄、白芍配伍可补血调血，取四物汤之义。五味子、山萸肉配伍，补肺肾、固精气、敛肺生津止咳，补中有润、标本兼顾。桔梗、陈皮配伍可健脾燥湿、宣肺祛痰。麦冬、党参、南沙参配伍补肺气、养肺阴、润肺燥。太子参、三七、人参配伍补气健脾益肺、活血止痛化瘀。山药、北沙参配伍补肺定喘。茯苓、白术配伍，共奏健脾渗湿之功，取参苓白术散之义。鱼腥草与桑白皮配伍，为治肺痈、泻肺喘之要药。生地黄、玄参配伍，共奏清热凉血、泻火养阴之功。

当相关系数为0.8～1.0时，聚类的4首新处方：麻黄、紫苏子、桑白皮、鱼腥草配伍，治肺痈、泻肺喘、化痰止咳；款冬花、陈皮、桔梗、川貝母配伍，既宣肺祛痰、止咳平喘，又健脾燥湿、散结消肿；黄芪、丹参、甘草、当归、熟地黄、白芍、黄芩、五味子、山萸肉、半夏、瓜蒌、蛤蚧、冬虫夏草、炙甘草、莪术、水蛭配伍，补气活血复脉、化痰止嗽平喘、行气祛瘀止痛、补肝益肾养阴、清热生津、消痞散结，标本兼治，可参考作为新处方使用；人参、三七、太子参、紫菀、西洋参、北沙参、山药合用，大补元气、三阴并补、润肺化痰、活血止痛，补中有消，标本兼顾，也可参考作为新处方使用。

3 讨论

灰色-模糊系统适用于分析信息量较少而涉及因素较多，以及内部机制不清楚、数学模型不明确及数据信息不完整的信息系统[10]，而中医处方药物之间的复杂网络关联正具备上述体系特点[11]，每味中药对方剂总体效果均形成了“输入-输出”的非线性映射，是一种较好的“灰色”及“模糊”系统。当处方中任一味药物改变，均会产生处方总体效果发生改变的响应，但这种响应的具体机制或规律目前尚难以采用简单、线性的数学模型加以阐释，而灰色-模糊数学模型与中医药理论及处方内部作用机制的“非量化、模糊性”特点相契合。

本研究所建立的灰色-模糊数学模型能处理多维度、残信息、高价值的临床处方，并使分析结果符合临床特点。通过灰色关联度分析及模糊聚类分析与频数分析的比较，发现各药物的灰色关联度及模糊相关系数与使用频次并不完全呈正相关。如使用频率>20%的药物为黄芪、丹参、当归、甘草、川芎、麦冬、党参，而灰色关联度>0.85的药物为黄芪、冬虫夏草、水蛭、浙贝母、北沙参、川芎。故仅以药物使用频次来判断与治疗IPF的关联度，将产生较大的偏倚。而2种方法均筛选出了以益气活血、清肺祛瘀为主的药物组，提示目前中医治疗IPF的主要治则为补虚、化痰止咳平喘及活血化瘀。模糊聚类分析进一步筛选出了可作为治疗IPF核心配伍及临床参考的新处方组合。

对本研究纳入的191首治疗IPF处方进行频次分析和灰色关联度分析结果均表明，组方遣药以补虚药（含补气药、补阴药、补血药）、化痰止咳平喘药、活血化瘀药、清热药等为主体。对处方评价系统的总体影响较大的药物亦为补虚药、化痰止咳平喘药及活血化瘀药，说明灰色-模糊系统数学模型可揭示中医处方体系的组成规律。本研究所挖掘的特色配伍中，体现了活血行气止痛，补气生血、益气复脉，补血调血，健脾燥湿、宣肺祛痰，补肺气、养肺阴、润肺燥，治肺痈、泻肺喘，清热凉血、泻火养阴等特色规律，分别从痰、瘀、虚三方面进行组方遣药，符合IPF的病证特点。

药物对处方总体效果的影响涉及该药物的四气、五味、归经、毒性等诸多效力的复杂、不可视化贡献，而每味药物与其他药物间的关系多体现了“1+1>2”或“1+1<2”的作用方式。目前，对于中医处方用药规律的数据挖掘，难点在于基础数据的可视化提取及科学数字化，关键在于建立与处方体系特点适宜的数学模型及模型分析结果的“中医药回归”，即分析结果的中医理论阐释与对临床实践的指导意义。本研究建立的灰色-模糊数学分析方法数据要求及计算特点与中医处方体系本身的特点相契合，一定程度上避免了方法学问题引起的偏倚及假阳性结果。

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