清肺消积方配合化疗治疗老年晚期非小细胞肺癌临床疗效及对血清肿瘤标志物、炎性因子和免疫功能的影响

崔雁飞 黄楚鹰

摘要：目的 探討清肺消积方配合化疗治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床疗效及对患者血清肿瘤标志物、炎性因子和免疫功能的影响。方法 采用随机数字表法将晚期非小细胞肺癌脾虚湿困证患者90例分为对照组和观察组各45例。对照组采用GP方案（顺铂+吉西他滨）化疗，28 d为1个周期。观察组在对照组基础上予清肺消积方，每日1剂，每日2次，冲服，14 d为1个疗程。2组均连续治疗3个化疗周期。观察2组治疗前后糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IgA、IgG水平，监测2组不良反应。结果 与本组治疗前比较，2组治疗后IgA、IgG水平明显升高，CA125、CEA、IL-6、TNF-α水平明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。2组治疗后比较，观察组CA125、CEA、IL-6、TNF-α水平低于对照组，IgA、IgG水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组临床获益率为95.56%（43/45），对照组为77.78%（35/45），观察组明显优于对照组（P<0.05）。2组患者Ⅲ～Ⅳ度不良反应率差异无统计学意义（P>0.05），观察组恶心呕吐、白细胞减少、血红蛋白降低等不良反应率明显低于对照组（P<0.05）。结论 清肺消积方配合GP化疗方案治疗老年晚期非小细胞肺癌可减轻炎症反应，提高免疫水平，改善预后。

关键词：晚期非小细胞肺癌；清肺消积方；免疫功能；肿瘤标志物；炎性因子

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.12.006

中图分类号：R273.4 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）12-0019-05

Abstract： Objective To investigate the clinical efficacy of Qingfei Xiaoji Prescription in the treatment of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer and its effect on serum tumor markers， inflammatory factors and immune function. Methods Totally 90 patients with advanced non-small cell lung cancer and syndrome of spleen deficiency and dampness were divided into control group and observation group according to random number table method， with 45 cases in each group. The control group was treated with GP regimen （cisplatin plus gemcitabine）， 28 d as a cycle. The observation group was treated with Qingfei Xiaoji Prescription on the basis of the control group， one dosage per day， twice a day， take after mixing it with water， 14 d as a treatment course. Both groups were treated for three cycles. The levels of carbohydrate antigen 125 （CA125）， carcinoembryonic antigen （CEA）， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， IgA and IgG were observed before and after treatment. Adverse reactions of both groups were monitored. Results Compared with before treatment， the levels of IgA and IgG significantly increased in both groups， and the levels of CA125， CEA， IL-6 and TNF-α were significantly lower， with statistical significance （P<0.05）. After treatment， the levels of CA125， CEA， IL-6 and TNF-α in the observation group were lower than those in the control group， and the levels of IgA and IgG were higher than those in the control group， with statistical significance （P<0.05）. The clinical benefit rate of the observation group was 95.56% （43/45）， and that of the control group was 77.78% （35/45）. The observation group was significantly better than the control group （P<0.05）. There was no statistical significance in the rate of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The adverse reaction rates such as nausea and vomiting， leukopenia and hemoglobin decreased in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion Qingfei Xiaoji Prescription combined with GP chemotherapy regimen can reduce inflammation， boost immunity and improve prognosis for the treatment of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer.

Keywords： advanced non-small cell lung cancer； Qingfei Xiaoji Prescription； immune function； tumor markers； inflammatory factors

肺癌是临床常见的恶性肿瘤，其中约80%～85%患者为非小细胞肺癌，主要表现为反复肺部感染、咳嗽咳痰、刺激性干咳[1]。肺癌发病率随年龄增长逐渐升高。研究表明，约50%非小细胞肺癌患者为老年人，此类患者一旦发现肺癌常已为晚期，加之基础病较多，治疗难度明显增大[2]。本病病因复杂，目前认为与吸烟、环境污染、遗传、慢性肺部感染等因素相关。免疫功能失衡与本病关系密切，免疫功能是在单核细胞、淋巴细胞及其他相关细胞相互作用下完成，免疫球蛋白、补体是机体免疫功能的重要组成部分，细胞因子在免疫介导中发挥关键作用[3]。以顺铂为基础联合吉西他滨的GP化疗方案是目前本病一线治疗方案，故降低化疗不良反应发生率及严重程度是研究重点。本研究采用本院经验方清肺消积方治疗老年晚期非小细胞肺癌，观察其对患者血清肿瘤标志物、炎性因子、免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年12月-2018年2月本院老年晚期非小细胞肺癌患者90例，采用随机数字表法分为对照组和观察组各45例。对照组年龄61～73岁，平均年龄（67.26±4.63）岁；病程1～3年，平均病程（1.95±0.49）年；TNM分期：Ⅳ期20例，Ⅲb期12例，Ⅲa期13例；发病部位：中央型29例，周围型16例；病理分型：腺鳞癌12例，腺癌26例，鳞癌7例。观察组年龄60～74岁，平均年龄（66.82±4.83）岁；病程1～3年，平均病程（2.03±0.45）年；TNM分期：Ⅳ期18例，Ⅲb期12例，Ⅲa期15例；发病部位：中央型30例，周围型15例；病理分型：腺鳞癌13例，腺癌26例，鳞癌6例。2组年龄、病程、性别、肿瘤分期、病理类型等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准（201605036）。

1.2 西医诊断标准

参照《临床肿瘤内科手册》[4]制定诊断标准。咳嗽咳痰，胸闷，反复肺部感染，肺部影像学可见占位性病变，肿瘤侧肺组织可发生肺不张，听诊呼吸音减弱，病理活检提示非小细胞肺癌。

1.3 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]制定脾虚湿困证辨证标准。主症：咳嗽咳痰，胸闷，乏力；次症：面色萎黄，食欲差，大便溏薄。舌脉：舌质淡胖苔薄，舌体两侧可见齿痕，脉濡滑或沉细。满足主症，符合2项以上次症，结合舌脉即可辨证。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准者；②年龄60～75岁；③初次治疗并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①对受试药物过敏者；②存在肺部感染、肺结核等肺部疾病者；③预计生存时间<3个月者；④凝血功能障碍者；⑤精神障碍无法配合研究者。

1.6 治疗方法

对照组采用GP化疗方案。第1、8日，吉西他滨（江苏豪森制药，200 mg/支，批号20160419）1000 mg/m2与0.9%氯化钠注射液（科伦制药，100 mL/袋，批号20160517，20171108）混合均匀，静脉滴注30 min。第1日，顺铂（齐鲁药业，20 mg/支，批号20160409，20170813）60 mg与0.9%氯化钠注射液（科伦制药，100 mL/袋，批号201600418、20171207）静脉滴注，持续30 min以上，28 d为1个周期。化疗前常规口服地塞米松20 mg，2次/d，连用3 d，化疗前30 min静推苯海拉明50 mg、西咪替丁300 mg，注意水化以免肾脏损伤。

观察组在对照组基础上联合清肺消积方，药物组成：黄芪30 g，鱼腥草30 g，麸炒白术15 g，夏枯草15 g，金荞麦15 g，陈皮12 g，党参12 g，茯苓12 g，浙贝母12 g，制半夏12 g，望江南30 g，白花蛇舌草15 g，甘草6 g（颗粒剂，浙江中医药大学中药饮片有限公司），每日1剂，开水冲300 mL，分2次服用。2周为1个疗程，随化疗周期进行。

2组均连续治疗3个化疗周期

1.7 观察指标

①肿瘤标志物：观察2组治疗前后糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）水平。清晨空腹采集肘静脉血3 mL，离心处理后采用电化学发光法检测CEA，ELISA检测CA19-9，按试剂盒（上海酶联生物科技有限公司）说明书操作；②炎性因子：ELISA检测2组治疗前后白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，按试剂盒（上海朗顿生物公司）说明书操作；③免疫功能：比较2组治疗前后IgA、IgG改善情况，采用全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特，型号AU480）检测；④比较2组不良反应情况：包括恶心呕吐、白细胞减少、血红蛋白降低、肝功能损伤等。按2009年WHO标准分为0～Ⅳ度，Ⅲ度以上为严重不良反应。

1.8 疗效标准

采用《中医病证诊断疗效标准》[6]疗效标准。完全缓解（CR）：所有目标病灶已消失；部分缓解（PR）：目标病灶直径总和降幅≥30%；疾病進展（PD）：出现新病灶，目标病灶直径总和提高≥20%；疾病稳定（SD）：目标病灶直径总和未见明显变化。临床获益率（%）=（CR+PR+SD）÷总例数×100%；客观缓解率（%）=（CR+PR）÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

采用SPSS21.0统计软件进行分析。计数资料采用卡方检验；计量资料满足正态分布以—x±s表示，采用t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后肿瘤标志物比较

与本组治疗前比较，2组治疗后CA125、CEA水平降低（P<0.05）；2组治疗后比较，观察组CA125、CEA水平低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 2组治疗前后免疫球蛋白比较

与本组治疗前比较，观察组IgG、IgA水平升高（P<0.05）；2组治疗后比较，观察组IgG、IgA水平水平高于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2组治疗前后炎性因子水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后TNF-α、IL-6水平降低（P<0.05）；2组治疗后比较，观察组TNF-α、IL-6水平低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 2组临床疗效比较

观察组临床获益率为95.56%（43/45），对照组为77.78%（35/45），观察组明显优于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 2组不良反应比较

观察组恶心呕吐、白细胞减少、血红蛋白降低发生率低于对照组（P<0.05），见表5；2组Ⅲ+Ⅳ度恶心呕吐、白细胞减少、血红蛋白降低、肝功能损伤发生率差异无统计学意义（P>0.05），见表6。

3 讨论

肺癌晚期患者由于肿瘤快速恶性增长，加之肿瘤组织可对邻近脏器产生持续刺激作用，引发局部炎性反应，若得不到及时控制可最终形成全身炎性反应状态[7-8]。化疗是目前晚期非小细胞肺癌常用的治疗手段，静脉化疗可使化疗药物通过血液循环到达靶病灶，但由于疾病晚期易发生肿瘤转移且靶器官化疗药物浓度较低，导致化疗效果有限[9-10]；化疗药物会引起组织器官损伤，使患者发生免疫抑制及骨髓抑制等。

免疫功能失衡与恶性肿瘤的发生发展均关系密切，受炎症反应影响机体促炎因子水平可显著升高，表现为免疫功能紊乱[10]。IgG是机体中免疫球蛋白最主要的成分，较其他类免疫球蛋白更易扩散到血管外间隙，故在结合补体、提高中和细菌毒素能力方面发挥重要作用。IgA含量仅次于IgG，覆盖在气管、鼻、咽黏膜表面，是防止病原体入侵机体的第一道防线，对于一般抗原、细菌、病毒均有一定的抗体活性。鞠立霞等[11]发现，肺癌晚期患者免疫力低下，表现为IgA、IgG水平降低，予培元固本中药方治疗后二者水平明显升高，由此提出中药制剂的应用对于改善此类患者的免疫功能有重要意义。TNF-α、IL-6是评估及诊断炎症反应的重要指标，TNF-α主要由星状细胞、小胶质细胞分泌，是机体炎症网络中的核心物质，可诱导病变处中性粒细胞聚集，加速自由基及兴奋性氨基酸合成，损伤血管内皮功能，活化血小板功能，引起高凝状态[12]。研究表明，TNF-α具有一定的抑制肿瘤细胞作用，还可加速肿瘤生长，且增大恶性肿瘤转移风险。IL-6也是机体常见的促炎性因子，在全身炎症网络反应中发挥着重要作用，其升幅与炎症反应严重程度呈正相关[13]。段敏等[14]发现，肺癌患者TNF-α等促炎因子水平高于健康对照组，并认为其水平与肿瘤分期相关，随着病情改善TNF-α水平可逐渐降低。CA125是一种高分子量糖蛋白抗原，源于体腔上皮细胞，被视为临床较敏感的肿瘤标志物，主要存在于宫颈上皮、输卵管、子宫内膜。当富含CA125的组织增生异常时，血液CA125水平会明显升高。研究表明，当存在肺癌时CA125也可明显升高，且升幅与癌症分期相关[15]。CEA亦是检测肺癌的常见肿瘤标志物。

肺癌属中医学“咯血”“肺积”等范畴，正气亏虚是发病关键。患者先天禀赋不足或后天饮食不节、过劳、情志内伤等因素引起脾胃损伤。脾为后天之本，主运化，脾虚则湿浊不化，形成脾虚湿困。治疗中仅用健脾化湿法效果有限，肺癌患者一旦发病常可存在咳嗽咳痰，痰浊困阻气道，郁久化热，最终脾虚为本、痰瘀并存。清肺消积方为本院常用方，方中黄芪肺脾兼顾，具有补益肺脾、固表功效；白术、茯苓、党参均入脾经，益气健脾，与黄芪合用以加强扶正功效；鱼腥草、浙贝母、金荞麦清热化痰；夏枯草软坚散结、消肿清热；制半夏、陈皮共奏燥湿化痰功效，进而促进脾运化功能恢复，陈皮还可疏肝和胃、行气消胀；白花蛇舌草、望江南解毒抗癌；甘草调和诸药。全方以益气健脾为主，佐以清肺化痰。现代药理研究发现，白术、茯苓、党参、黄芪均可提高免疫力，促进骨髓造血，且可预防化疗引起的骨髓抑制。党参富含党参多糖，黄芪以黄芪多糖为主要成分。武静莲等[16]发现，党参多糖可有效抑制肝癌SMMC-7721细胞。白花蛇舌草提取物可抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞[17]。鱼腥草、金荞麦清热化痰，均有较强的抗菌抗炎功效，抑制炎性渗出。

本研究显示，观察组IL-6、TNF-α水平低于对照组，IgA、IgG水平增高，与宋伟祥等[18]的研究结果一致，提示清肺消积方有助于减轻肺癌晚期患者局部炎症反应，且免疫功能得到有效改善，对于改善预后有积极意义。2组总缓解率无显著差异，但观察组临床获益率高达95.56%，明显高于对照组的77.78%，且CA125、CEA水平更低。观察组恶心呕吐、白细胞减少、血红蛋白降低等不良反应发生率低于对照组，提示清肺消积方在降低不良反应方面也发挥着重要作用。至于2组患者Ⅲ～Ⅳ度不良反应发生率无显著差异，尚有待进一步研究。

综上所述，清肺消积方配合GP化疗方案治疗老年晚期非小细胞肺癌可减轻炎症反应，提高免疫水平，改善预后。

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