白芍总苷辅助治疗老年狼疮性肾炎的疗效及对病人免疫应答与氧化应激的影响

赵金英 陈波 牛小娟 彭晓东 杜军

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是临床上较为常见的一种自身免疫性疾病,临床表现形式多样,可累及多系统及脏器[1]。狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)是SLE疾病中最常见并发症之一,同时也属于一种继发性肾小球疾病,该病主要以青壮年女性为主,老年人发病相对较少,临床上老年LN的误诊率较高,易被诊断为类风湿性关节炎、骨关节炎等,而且老年LN病人免疫功能衰退,更易引发其他严重并发症,严重威胁老年人生命安全[2-3]。国际改善肾脏病预后组织(KDIGO)颁布的指南中将环磷酰胺联合糖皮质激素方案推荐为治疗活动性LN的一线方案[4]。近年来研究指出,白芍总苷在SLE治疗上效果显著,可有效调控病人的免疫功能[5]。本研究旨在探讨白芍总苷辅助一线治疗方案对老年LN的疗效及对病人免疫功能及氧化应激的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析我院2015年3月至2017年5月收治的老年LN病人临床资料,所有对象均符合LN诊断标准[6],属于活动性LN,研究取得伦理委员会批准,病人入组后临床资料齐全,且排除:(1)伴有重症自身免疫性肝病、严重结核、真菌及其他重症感染者;(2)存在高血压、血栓、精神疾病、心肌梗死及内脏手术病人;(3)治疗依从性差,未能按疗程完成治疗;(4)近期内接受过本研究相关药物治疗者,对研究药物存在过敏者。依据病人接受的治疗方案,将病人分为常规组和观察组,每组46例。常规组年龄60～79岁,平均(68.24±3.57)岁;男10例,女36例,病程1～6年,平均(3.82±1.07)年。观察组年龄61～80岁,平均(66.72±3.39)岁;男12例,女34例;病程1～6年,平均(3.71±1.29)年。2组病人男女比例、平均年龄及病程比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 常规组病人接受环磷酰胺联合醋酸泼尼松方案治疗,注射用环磷酰胺(江苏盛迪医药有限公司,生产批号20150716,产品规格0.1 g)冲击疗法,剂量为(0.8～1.0)g/m2,加生理盐水静脉滴注治疗,每月1次;醋酸泼尼松片(强的松,浙江仙琚制药股份有限公司,产品批号150319,产品规格5 mg),口服治疗,每次5～10 mg,每日剂量为40～60 mg,待治疗4周后,依据病人病情逐渐减量,同时给予相应的钙剂治疗。观察组病人在常规组治疗的基础上联合白芍总苷治疗,白芍总苷胶囊(帕夫林,宁波立华制药有限公司,产品批号150722,规格0.3 g),每次0.6 g,每日2～3次。2组均治疗6个月。

1.3 疗效评估

1.3.1 治疗效果评价:(1)完全缓解:治疗后病人尿红蛋白、尿沉渣及血肌酐(serum creatinine,Scr)恢复至正常范围,24 h尿蛋白(urine protein,Upro)<0.5 g,血清白蛋白(albumin,ALB)>35 g/L;(2)部分缓解:治疗后病人Scr水平明显改善,24 h Upro≥3.0 g,ALB≥30 g/L;(3)无效:治疗后病人Scr水平无好转甚至升高,24 h Upro≥3.0 g,ALB<30 g/L。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%[7]。

1.3.2 观察指标:2组病人分别于治疗前及治疗6个月后抽取空腹外周静脉血,分装2管,一管进行免疫常规检查IgG、补体C3及C4水平,检测仪器为美国贝克曼库尔特IMMAGE800双光径浊度分析仪;另一管经离心取血清后,检测超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和丙二醛(malonaldehyde,MDA)水平,两者分别采用ELISA法和硫代巴比妥酸法测定,试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。研究数据均由本院检验科提供。

1.3.3 不良反应:观察并比较2组治疗过程中出现的尿路感染、呼吸道感染、口腔霉菌感染以及恶心呕吐等药物总不良反应发生率。

2 结果

2.1 疗效比较 治疗后常规组与观察组治疗无效病人分别为9例(19.57%)和3例(6.52%),观察组的总有效率显著高于常规组,差异有统计学意义(χ2=7.236,P<0.01)。见表1。

表1 2组治疗总有效率比较(n,%, n=46)

注:与常规组比较,*P<0.05

2.2 免疫应答相关指标水平比较 2组病人治疗前IgG、补体C3及C4水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后2组IgG水平均显著低于治疗前,补体C3及C4水平均显著高于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);组间比较,观察组治疗后IgG水平显著低于常规组,观察组补体C3及C4水平显著高于常规组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组免疫应答相关指标水平比较

注:与治疗前比较,*P<0.05;与常规组比较,△P<0.05

2.3 氧化应激指标比较 2组治疗前SOD、MDA水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后2组SOD水平均显著升高,MDA水平均显著降低,差异有统计学意义(P<0.05),且治疗后观察组SOD水平较常规组显著升高,MDA水平较常规组显著降低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组氧化应激指标比较

注:与治疗前比较,*P<0.05;与常规组比较,△P<0.05

2.4 不良反应比较 常规组治疗过程中有4例病人出现尿路感染,呼吸道感染及口腔霉菌感染各3例,1例病人出现恶心呕吐,总不良反应发生率为23.91%;观察组中尿路感染及呼吸道感染病人各2例,口腔霉菌感染及恶心呕吐病人各1例,总不良反应发生率为13.04%。2组总不良反应发生率比较,差异有统计学意义(χ2=4.013,P<0.05)。

3 讨论

3.1 老年LN LN属于临床难治性疾病之一,在SLE病人中其发病率为40%～80%,几乎100%的病人在肾活检时存在肾脏病理学改变,被认为是SLE疾病中最为常见及严重的脏器损伤之一[8]。目前对于老年LN发生率报道内容不一,相关研究发现,LN发病人群以中年群体为主,再加上疾病本身发病隐匿,而老年群体多伴有其他系统性疾病,缺乏典型临床病症,导致老年LN研究相对较少。与中年LN病人相比,老年LN病人水肿、低白蛋白的发生率相对较低,临床症状多表现为发热、关节痛、肌痛无力及易疲劳等,因此常被误诊为老年性骨关节病、类风湿性关节炎等[9]。

3.2 老年LN治疗 当前,LN的临床治疗以药物为主,主要包括免疫抑制剂、糖皮质激素、霉酚酸酯以及大剂量免疫球蛋白等,其中以免疫抑制剂最为常用,自免疫抑制剂广泛推广以来,LN死亡率已显著降低[10]。但是由于老年病人自身免疫功能较差,机体代谢率降低,对治疗药剂耐药性也减弱,因此需对此类特殊人群采用保守型方案治疗,秉承高效、安全的原则,如采用小剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂(如环磷酰胺)治疗。祖国医学认为白芍总苷具有益气养血、通络、止痹、消炎抗炎等功效,对机体免疫功能有一定的调节功能[11-12]。本研究发现，在一线治疗方案基础上,白芍总苷辅助治疗可有效提高老年LN的治疗总有效率,改善病人临床体征,其原因可能与白芍总苷对老年LN炎症应激及免疫功能的调节作用有关。

3.3 老年LN与免疫功能 LN作为一种典型的自身免疫性肾疾病,其发生机制较为复杂,受遗传、免疫及炎症等多因素影响。免疫复合物型变态反应是SLE的主要发病机制之一,变态反应可激活补体系统,导致血内补体水平显著降低,补体较少,会降低机体对免疫复合物及凋亡细胞的清除能力,更易诱发自身免疫性疾病的发生[13-14]。本研究结果指出,白芍总苷辅助治疗,可有效降低IgG水平,升高补体C3及C4水平,研究结果进一步证实白芍总苷的免疫调节功能,然而具体原因仍有待于进一步探究。

3.4 老年LN与氧化应激 在免疫介导的肾小球疾病中,羟自由基引发的脂质过氧化反应在肾小球损伤过程中起着重要作用[15]。LN病人处于明显的抗氧化物质耗竭状态,表现为MDA水平升高,SOD水平降低,前者反映了脂质过氧化增强,后者则表明抗氧化功能降低[16]。本研究结果表明,两种治疗方案均能够有效恢复机体氧化与抗氧化功能的失衡,但联合白芍总苷治疗病人氧化应激指标水平改善作用更佳,研究结果揭示,白芍总苷治疗可进一步改善病人的氧化应激状态,其原因可能与白芍总苷对氧自由基的清除能力有关[17]。

此外本研究还对2种方案对病人治疗过程中产生的药物不良反应进行了比较,结果表明,联合白芍总苷治疗可有效降低总不良反应率,研究结果与先前报道的内容相符[18],进一步证实,白芍总苷可纠正醋酸泼尼松和环磷酰胺治疗产生的药物不良反应。

综上所述,在一线治疗方案基础上辅以白芍总苷治疗老年LN,可显著提高治疗的总有效率,降低药物不良反应的发生率,改善机体免疫功能及氧化应激状态,具有重要的临床价值。