乌司他丁联合低分子肝素治疗老年急性呼吸窘迫综合征的疗效及对炎症反应与氧化应激的影响

汪义发 陈金钟 明敏 胡苏

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是指在严重烧伤、感染、休克等心源性以外的因素影响下引发的急性肺损伤并由此导致的连续病理过程,以进行性呼吸困难以及顽固性低氧血症为主要特征[1-2]。ARDS起病急,病情进展迅速,病死率高,多数病人可继发多脏器功能障碍等严重并发症,导致病情进一步加重引起死亡。乌司他丁是一种广谱蛋白酶抑制剂,具有抑制炎症介质释放、稳定溶酶体膜、保护器官功能等作用,目前被广泛应用于肺及胰腺等重要器官的保护治疗中[3]。研究表明,在ARDS的发病及病情进展中,存在凝血紊乱及纤溶异常,肺血管纤维蛋白沉积于肺泡及肺小血管中可加重肺通气换气功能障碍,故在ARDS的治疗中联合使用低分子肝素治疗有助于提高临床疗效[4]。为进一步探讨乌司他丁联合低分子肝素在ARDS病人中的应用效果,我院对近年来收治的ARDS病人分别给予常规治疗以及乌司他丁联合低分子肝素治疗,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象选自我院2014年7月至2017年6月收治的80例ARDS病人,依据入院顺序对病人进行编号,采取随机数字表分为观察组与对照组,每组40例。观察组男21例,女19例;年龄60～75岁,平均(68.6±7.4)岁;发病时间2～22 h,平均(10.3±2.9)h;ARDS病因为多发伤13例,重症肺炎11例,腹腔感染9例,重症胰腺炎5例,其他2例。对照组男23例,女17例;年龄60～78岁,平均(72.4±8.2)岁;发病时间1～20 h,平均(10.7±2.5)h;ARDS病因为多发伤12例,重症肺炎9例,腹腔感染9例,重症胰腺炎7例,其他3例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合ARDS诊断标准[5],并经临床表现、CT等影像学检查、生化检查等确诊;(2)急性起病,发病时间≤24 h;(3)急性生理和慢性健康状态评分系统Ⅱ评分(APACHEⅡ)≥15分;(4)年龄60～80岁;(5)病人及家属知情,签订知情同意书。排除标准:(1)合并多脏器衰竭终末期;(2)合并心脏基础疾病、肿瘤;(3)严重心律失常、心源性休克、心源性肺水肿;(4)严重电解质紊乱;(5)上消化道大出血、梗阻、穿孔;(6)有近期手术史。

1.3 治疗方法 2组病人均给予常规治疗,包括积极治疗原发病,液体复苏,维持内环境稳定,抗感染,营养支持,呼吸支持等。观察组在此基础上给予乌司他丁(广东天普生化医药,国药准字 H19990133)+低分子肝素钙(深圳赛保尔生物药业,国药准字J20040119)联合治疗。将20万U乌司他丁溶于500 mL 5%葡萄糖溶液中静脉滴注,2次/d,连用7 d;0.6 mL低分子肝素钙皮下注射,2次/d,连用7 d。

1.4 观察指标 (1)炎症因子:分别于治疗前后空腹抽取病人的静脉血,离心后分离血清,保存待测。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β水平;(2)氧化应激指标:检测2组病人治疗前后的超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)水平;(3)分别于治疗前后采集动脉血,采用血气分析仪测得动脉血氧分压(PaO2),并计算氧合指数(PaO2/FiO2);(4)采用APACHEⅡ对病人的病情进行评估,APACHEⅡ总分为71分,得分越高表示预后越差;(5)计录2组病人的机械通气时间与住ICU时间。

2 结果

2.1 治疗前后2组血清TNF-α、IL-1β水平比较 治疗7 d后,2组血清TNF-α、IL-1β水平均较治疗前明显降低,且观察组显著低于对照组(P<0.01)。见表1。

2.2 治疗前后2组血清SOD、GSH-Px水平比较 治疗7 d后,2组血清SOD、GSH-Px水平均较治疗前显著升高;且观察组显著高于对照组(P<0.01)。见表2。

2.3 治疗前后2组PaO2/FiO2及APACHEⅡ评分比较 治疗7 d后,2组PaO2/FiO2均较治疗前显著上升,APACHEⅡ评分较治疗前显著下降;且观察组上述指标改善更显著(P<0.01)。见表3。

表1 2组治疗前后血清TNF-α、IL-1β水平比较

注:与治疗前比较,**P<0.01;与对照组比较,△△P<0.01

表2 治疗前后2组血清SOD、GSH-Px水平比较

注:与治疗前比较,**P<0.01;与对照组比较,△△P<0.01

表3 2组治疗前后PaO2/FiO2及APACHEⅡ评分比较

注:与治疗前比较,**P<0.01;与对照组比较,△△P<0.01

2.4 2组机械通气时间与住ICU时间比较 观察组机械通气时间、住ICU时间均显著短于对照组(P<0.01)。见表4。

表4 2组机械通气时间与住ICU时间比较

注:与对照组比较,**P<0.01

3 讨论

ARDS的发病机制尚未完全明确,其病理生理特征主要是肺毛细血管通透性增加,肺泡、肺间质渗出物增多,致使肺水肿形成,炎症级联反应放大,从而使肺泡塌陷,引发呼吸循环系统病变[6]。目前临床对ARDS的治疗原则是积极控制原发性疾病,抑制炎症,在此基础上给予呼吸支持,包括机械通气或氧疗。通过给予呼吸支持有助于促进缺氧状态的改善,防治肺泡萎缩,改善氧合,降低心肌耗氧量,进而提高肺功能[7]。但单纯依赖机械通气改善血气分析及肺功能,易引起呼吸机依赖或呼吸机相关性肺炎(VAP)等相关并发症。因此除了给予上述常规治疗外,临床往往联合给予其他药物治疗。研究表明,在ARDS的发病及病情进展中,肺组织炎症反应与凝血/纤溶异常存在密切的相关性,二者间相互影响、相互促进[8]。基于此,本研究对我院收治的ARDS病人在常规对症支持治疗基础上给予乌司他丁与低分子肝素联合治疗。

乌司他丁可有效抑制炎症反应,避免炎性细胞因子与白细胞相互作用,防止白细胞过度激活,进而改善组织灌注及微循环,保护肺等重要器官[9]。乌司他丁可通过多种途径减轻肺损害:减少炎症细胞的聚集与迁移;抑制血小板聚集,减弱中性粒细胞的趋化作用,减少TNF-α的合成及释放,最终稳定溶酶体膜[10]。此外,乌司他丁也可有效缓解体外循环术后出现的肺水肿,从而促进术后正常的肺内气体交换,防止肺功能持续恶化,且乌司他丁还可防止肾小管功能障碍的发生,促使肾血流改善[12]。当机体发生严重感染或创伤时,可引起大量细胞因子的释放,使凝血酶激活,并抑制纤溶,抗凝物质减少后可引起肺血管纤维蛋白沉积,导致气体交换受阻[14]。因而,在ARDS的治疗中使用低分子肝素,有助于纠正凝血紊乱及纤溶异常,促进肺通气换气功能的改善。本研究中,观察组联合使用乌司他丁与低分子肝素治疗后,肺部PaO2/FiO2明显上升,APACHEⅡ评分明显下降,且改善程度均明显大于对照组。此外,观察组的机械通气时间、住ICU时间均显著短于对照组。该结果提示,与常规治疗相比,乌司他丁联合低分子肝素治疗能进一步促进血气分析的改善,加快病情好转,缩短机械通气时间,从而有利于改善病人预后,缩短住院时间。

研究证实,在感染、缺氧、烧伤、休克等ARDS高危因素下,可引起肺内巨噬细胞、中性粒细胞等的聚集与活化,并释放出IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性细胞因子与氧自由基,导致肺毛细血管通透性增加,使肺泡塌陷,肺容量减少,肺顺应性降低,加重肺损伤[13]。本研究中,2组病人治疗后TNF-α、IL-1β均明显降低,SOD、GSH-Px均明显升高,且上述指标均以观察组改善更为显著,即乌司他丁联合低分子肝素能进一步促进ARDS病人机体内炎症反应的缓解,改善氧化应激损伤。

综上所述,在常规治疗基础上联合给予乌司他丁及低分子肝素治疗可显著缓解ARDS病人机体内的炎症反应及氧化应激损伤,缩短机械通气时间,促进病情的快速康复,疗效确切,值得临床推广应用。