青年与老年特发性膜性肾病患者的临床病理特点及预后比较分析

赵秀楠 张蓓茹 边晓慧 赵自霞 王艳秋 孙广萍

作者单位：110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院肾内科

膜性肾病(membranous nephropathy, MN)是以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为特征的一组疾病，根据病因分为特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)和继发性膜性肾病(secondary membranous nephropathy, SMN)，其中IMN约占MN的70%，是成人肾病综合征的主要病理类型，且发病率有逐年升高趋势[1-2]。尽管IMN更多见于老年人，但是伴随着IMN发病率的上升，青年患者的数量逐渐增多[3]。目前，更多研究关注IMN老年人群的临床及预后特点，针对青年IMN患者的临床表现及预后的相关研究较少。为此，本研究通过回顾性分析中国医科大学附属盛京医院肾内科诊治的青年IMN患者的相关资料，并且与老年患者进行比较，以明确青年IMN患者的临床特点。现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年9月—2017年9月于中国医科大学附属盛京医院肾内科住院经肾穿刺病理检查明确诊断为IMN患者，排除继发性膜性肾病患者，如乙肝相关性膜性肾病、肿瘤相关膜性肾病、药物相关膜性肾病、自身免疫系统疾病相关膜性肾病等。同时要求患者临床表现为肾病综合征，并且接受激素联合免疫抑制剂治疗且规律随访至少6个月，具有完整的临床、实验室检查及病理资料。治疗方案主要包括两种，足量激素[0.8～1.0 mg/(kg·d)]联合环磷酰胺静脉冲击(每2周给予静脉冲击0.6 g)，或小剂量激素[0.5 mg/(kg·d)]联合他克莫司(治疗期间维持血药浓度5～10 ng/mL)。在6个月随访过程中所有患者均未更换治疗方案，若因各种原因导致治疗方案调整或终止则不纳入本研究。根据年龄将患者分为2组，年龄≤35岁为青年组，年龄≥60岁为老年组。最终共纳入IMN患者81例，其中青年组40例，平均年龄(28.4±5.3)岁；老年组41例，平均年龄(64.20±4.0)岁。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料 记录患者住院期间完善肾穿刺活检时的临床资料，包括年龄、性别、血压(收缩压、舒张压)、是否合并高血压、高尿酸血症、肾功能不全。所有患者均在行肾活检前连续检测3次24 h尿蛋白定量，取其平均值作为基线尿蛋白定量。患者在肾穿刺当日早晨完善尿常规检查，同时空腹采集静脉血，常规送检完善血白蛋白、肌酐、尿素、胱抑素C、尿酸、血红蛋白、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)等检查。肾小球滤过率估计值(estimated glomerular fi ltration rate,eGFR)根据CKD-EPI公式计算。

1.2.2 病理资料 超声引导下经皮肾活检，常规进行HE、PAS、PASM和Masson染色。肾组织标本均行光镜、免疫荧光及电镜检查。病理改变参考Ehrenreich和Churg标准[4]分为5期。Ⅰ期：光镜下肾小球基底膜基本正常，电镜下肾小球基底膜和上皮细胞间的足突间隙区域可见少量电子致密物沉积。Ⅱ期：肾小球基底膜增厚，钉突形成，电镜下电子致密物增多。Ⅲ期：肾小球基底膜高度增厚，电子致密物由均匀分布变为不规则分布，呈双轨征。Ⅳ期：肾小球基底膜重度增厚，沉积的电子致密物密度降低。V期：为修复期，增厚的肾小球基底膜逐渐恢复。若同时有两个分期，以较高分期为最终分期。同时根据肾组织病理检查结果明确是否有肾小管萎缩、肾间质纤维化、小血管病变、肾小球硬化及新月体形成。

1.2.3 治疗随访 所有患者进行规律随访，以通过肾穿刺明确诊断开始接受治疗作为随访起始日期，共随访6个月。记录患者治疗后1个月、3个月和6个月时的临床生化指标，包括24 h尿蛋白定量、血肌酐、血白蛋白等，对治疗效果进行评价，包括完全缓解、部分缓解和未缓解。

1.3 相关定义 高血压：静息状态下未使用降压药测量收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，需要非同日重复3次测量。肾病综合征：白蛋白＜30 g/L且24 h尿蛋白定量＞3.5 g/d，伴或不伴水肿或血脂升高。镜下血尿：每高倍镜视野下尿红细胞数量＞3个。肾功能不全：血清肌酐水平≥1.5 mg/dL(132.6 μmol/L)。高尿酸血症：正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平男性＞420 μmol/L、女性＞360 μmol/L。采用2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)提出的“肾小球肾炎临床实践指南”制定的标准来评价IMN治疗效果[5]，分为以下3种。完全缓解(complete remission,CR)：24 h尿蛋白定量＜0.3 g，且血清白蛋白及血肌酐正常。部分缓解(partial remission, PR)：24 h尿蛋白定量＜3.5 g，较峰值下降＞50%，同时血清白蛋白正常或改善，血肌酐水平稳定。未缓解(no response, NR)：治疗后未达到上述指标。总缓解率=(完全缓解人数+部分缓解人数)/总治疗人数。1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，两组比较采用独立样本t检验；计数资料采用率表示，两组比较采用χ2检验；多因素相关分析采用两分类变量Logistic回归分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般临床资料比较 两组患者性别构成差异无统计学意义(P＞0.05)。在合并疾病中，青年组合并肾功能不全、镜下血尿、高血压的比例均低于老年组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；两组合并高尿酸血症比例差异无统计学意义(P＞0.05)。但两组收缩压和舒张压水平差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 两组实验室检查结果比较 青年组与老年组虽然尿蛋白定量差异无统计学意义(P＞0.05)；但是青年组血白蛋白水平高于老年组，差异有统计学意义(P＜0.05)。青年组血红蛋白水平高于老年组，差异有统计学意义(P＜0.05)。青年组肾功能优于老年组，血清尿素、肌酐及胱抑素C水平均低于老年组患者，而eGFR水平高于老年组，上述指标差异均有统计学意义(P＜0.05)；青年组尿酸水平虽然高于老年组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。青年组胆固醇、甘油三酯、LDL-C水平均低于老年组，差异有统计学意义(P＜0.05)；但两组HDL-C水平差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2和表3。

2.3 两组肾脏病理结果比较 本研究病例中肾脏病理分期以Ⅱ期膜性肾病为主。81例患者中Ⅰ期膜性肾病9例(占11.11%)、Ⅱ期膜性肾病63例(占77.78%)、Ⅲ期膜性肾病9例(占11.11%)，两组病理分期差异无统计学意义(P＞0.05)。两组肾小球硬化及新月体形成差异均无统计学意义(P＞0.05)；但是青年组肾小管萎缩、肾间质纤维化、小血管病变程度均低于老年组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表1 两组患者一般临床资料比较

表2 两组肾功能检查结果比较

表3 两组血白蛋白、血红蛋白及血脂水平比较

2.4 两组临床实验室检查结果及病理资料的Logistic回归分析 为进一步分析青年组与老年组各个因素之间的差异，以组别作为因变量，以两组一般临床资料、实验室检查资料及肾脏病理资料中具有差异的可疑因素作为自变量进行二元Logistic回归分析，结果提示，两组合并血尿的比例及肌酐、eGFR、尿素水平差异仍具有统计学意义(P＜0.05)。见表5。

2.5 两组治疗方案及预后比较

2.5.1 两组治疗方案比较 因本研究纳入的所有IMN患者临床表现均为肾病综合征，因此均采用了激素联合免疫抑制剂的治疗方案，其中青年组有32例(80%)采用了激素联合环磷酰胺治疗，有8例(20%)采用了小剂量激素联合他克莫司治疗；老年组中有36例(87.81%)选用激素联合环磷酰胺治疗，有5例(12.19%)采用了小剂量激素联合他克莫司治疗；两组在治疗方案的选择上差异无统计学意义(χ2=0.915，P=0.339)。

2.5.2 两组预后比较 在随访的6个月内，青年组完全缓解8例、部分缓解24例、未缓解8例，总缓解率80%；老年组完全缓解3例、部分缓解14例、未缓解24例，总缓解率41.5%；青年组总缓解率高于老年组，差异有统计学意义(χ2=12.581，P＜0.001)，但是在总缓解人群中两组之间完全缓解和部分缓解的比例差异无统计学意义(χ2=0.345，P=0.557)。两组在随访的6个月内不同时间点的起效率比较，青年组均高于老年组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表6。

3 讨论

特发性膜性肾病是肾病综合征的常见病理类型，近年来随着环境等因素的变化，对我国多个地区的研究提示膜性肾病的发病率逐年上升，已经取代IgA肾病成为最常见的原发性肾小球疾病[6]。但是，膜性肾病的发病与年龄密切相关，主要好发于老年人，针对不同年龄进行观察，发现在老年原发性肾小球疾病中膜性肾病所占比例高于其他病理类型，而青年患者仍然以IgA肾病为主[7]。但有研究提示，青年(14～24岁)特发性膜性肾病占同龄原发性肾小球疾病比例明显上升，由2003—2006年的4.91%上升到2011—2014年的15.11%，其上升幅度超过老年(由2003—2006年的48.37%上升到2011—2014年的54.81%)[3]。因此，明确青年膜性肾病患者的临床特点，将有助于对患者的病情及预后进行评估。

本研究结果显示，膜性肾病也以男性为主，男、女患者比为1.6∶1，这一结果与同类研究结果基本相同[8]；青年组患者的合并症较老年组少，这可能与随着年龄的增长机体各项机能衰退有关；青年组合并肾功能不全的比例低于老年组，青年组血肌酐、尿素、胱抑素C水平均低于老年组，eGFR水平高于老年组，回归分析结果显示两组eGFR水平存在差异，可能与随着年龄的增长，机体肾单位逐年减少、肾脏代偿功能减退，而且老年患者合并动脉粥样硬化、血管狭窄，引起肾脏供血不足等因素有关；两组肾脏病理结果比较发现，老年组与青年组肾小球硬化及新月体形成比例无差异，但是肾小管萎缩、小血管病变程度明显加重，这种病理改变在一定程度上与老年患者肾功能恶化有关。研究显示，肾组织形态学改变对IMN患者预后的判定具有特异性，尤其是肾小管间质病变和血管硬化[9]。本研究仅纳入临床表现为肾病综合征的IMN患者，因此，两组尿蛋白定量无差异，但是青年组血白蛋白水平高于老年组，这也间接反映了青年组患者基础状态较好，有更好的肝脏代偿合成白蛋白的功能，这一结果与Yamaguchi等[10]评估不同年龄特发性膜性肾病特点的研究结果相同。另外，本研究发现，青年组合并血尿的比例低于老年组，在回归分析中仍存在差异；研究显示，膜性肾病患者血尿发生率并不高，血尿的发生率在不同年龄膜性肾病患者之间无差异[11]，这一结果与本研究结果存在差异，可能与本研究仅将青年组与老年组患者进行比较，未纳入中年组患者有关；但是近期研究发现，镜下血尿是慢性肾病的独立危险因素[12]。目前，普遍认为蛋白尿与原发性肾小球疾病的预后密切相关，因此，治疗方案更多关注降低尿蛋白水平。

表4 两组病理分期及特点比较(例)

表5 两组临床实验室检查结果及病理资料的Logistic回归分析

表6 两组不同治疗时间点起效率比较(例)

肌酐水平常作为评价肾脏疾病预后的指标，但是有明显的滞后性。研究证实，蛋白尿完全缓解和部分缓解可作为判定IMN预后的指标[13]；而在近期的另一项针对膜性肾病的研究发现，尿蛋白水平快速下降与患者良好的预后密切相关[14]，甚至在短时间(3个月)内尿蛋白水平降低与持续不缓解患者相比有较好的预后[15]。因此，本研究以患者是否达到蛋白尿完全或部分缓解作为判定预后的指标，来分析青年组患者的预后，结果显示，在随访的6个月内总缓解率青年组高于老年组，而且青年组患者起效更快，在治疗开始后1个月内即有37.5%的患者缓解。目前，关于年龄与肾脏疾病预后的相关性尚无定论。有研究发现，年龄与基线时肌酐水平、不良预后等密切相关[16]；但是也有研究发现，青年组和老年组患者在平均随访的37个月时间内，有相似的完全缓解率[11]；究其结论不同的原因，可能与研究的终点事件不同、年龄的划分不同以及随访的时间不同有关。但是本研究结果显示，对于膜性肾病无采取论何种治疗方案，青年患者会有更高的缓解率，也间接提示有更好的预后。本研究并没有进一步针对不同年龄组患者影响预后的因素进行分析，一项来自韩国的多中心队列研究观察了特发性膜性肾病的临床预后，发现不同年龄组患者影响蛋白尿缓解的因素不同，老年组患者是否合并高血压、基线eGFR水平与蛋白尿是否缓解有关，而青年组患者血红蛋白水平、基线eGFR水平与蛋白尿缓解有关[17]。

4 小结

综上，本研究结果提示，青年组IMN患者相对于老年组患者有较少的合并症、较好的肾功能及较轻的肾脏病理改变，治疗效果优于老年组。但是，本研究存在一定的局限性：本研究是一项回顾性研究，在入组患者中可能存在选择性偏倚，不能高质量评估整体患者群；观察时间相对较短，由于入组例数较少，没有针对影响预后的因素进行进一步分析；这些不足尚有待于在未来的研究中进一步完善。