榄香烯注射液联合放疗治疗晚期原发性非小细胞肺癌近期疗效及对血清MMP的影响

褚建华，蒋骏麟，卫江鸽

(江苏省无锡市第五人民医院,江苏 无锡 214000)

肺癌是临床常见恶性肿瘤之一，早期不易发现，致使错失最佳手术时机。放化疗则成为临床治疗晚期肺癌的常用治疗手段，但部分患者化疗效果不佳，且化疗会产生全身毒副反应，影响患者的生存质量；放疗可通过明显的局部治疗作用，杀灭肿瘤细胞，且全身毒副作用较小，患者耐受性较好，但放疗只对局部病灶有效，不能解决全身转移的问题，且在抑制肺癌细胞株生长的同时也会对正常组织细胞产生杀伤作用，由此易损伤机体免疫功能，继而影响总体放疗效果[1]。中医在治疗肺癌中积累了丰富的临床经验，中医辅助治疗肺癌不但可抑制肿瘤生长及远处转移，减少相应毒副反应，而且可改善机体免疫功能，继而有助于增加放化疗敏感性，提高临床治疗效果[2]。榄香烯注射液是一种抗肿瘤中成药，在恶性肿瘤治疗中具有增效减毒的作用。血清基质金属蛋白酶(MMP)是恶性肿瘤进展的重要指标，可用于评估治疗效果。笔者观察了常规放疗联合榄香烯注射液治疗晚期原发性非小细胞肺癌(NSCLC)的近期疗效及对血清MMP的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择2015年2月—2016年2月我院收治且符合《中国常见恶性肿瘤诊治规范(原发性支气管肺癌)》[3]中的相关诊断标准的晚期原发性非小细胞肺癌患者216例，均经病理学检查确诊；肺癌TNM分期为Ⅲb～Ⅳ期；预计生存期≥6个月，Karsnofsky评分(KPS)>60分；年龄21～75岁；均不愿意接受化疗或化疗结束8周以上；可耐受放疗；患者均对本研究知情，且签署知情同意书。本研究经我院伦理委员会批准。排除心肝肾严重功能障碍及免疫功能障碍、造血功能障碍者及继发脑转移者，孕妇及哺乳期妇女，对放疗严重过敏者，近1个月内接受影响免疫功能药物治疗者，正在接受其他临床研究者，肺部病灶不可测量者，小细胞肺癌或合并其他恶性肿瘤者，病情危重而不能耐受放疗等放疗禁忌证者，不能按疗程治疗者，因各种原因终止治疗者。随机将入选者分为2组：观察组108例，其中男58例，女50例；TNM分期Ⅲb期67例，Ⅳ期41例；病理分型鳞癌85例，腺癌23例；左肺55例，右肺53例。对照组108例，其中男55例，女53例；TNM分期Ⅲb期69例，Ⅳ期39例；病理分型鳞癌82例，腺癌26例；左肺57例，右肺51例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组采用6 MV直线加速器对胸部行常规放射治疗，先自胸廓入口到肋膈角水平行CT扫描，以勾勒靶区，包括肿瘤靶体积(GTV)、临床靶区(CTV)和计划靶区(PTV)，先给予DT 50 Gy进行照射，对残余病灶缩野加量照射至总剂量60～70 Gy，每日照射2.0 Gy，总治疗时间为4周，照射过程中以PTV，两肺V20≤30%，两肺V30≤20%，心脏V40<40%～50%，脊髓受照量≤45 Gy作为95%等剂量曲线标准。在放疗期间予以糖皮质激素、甘露醇等辅助治疗。观察组在放疗基础上给予榄香烯注射液(大连华立金港药业有限公司，国药准字H10960114)0.4～0.6 g溶于生理盐水500 mL中静脉滴注，1次/d，3周为1个疗程，治疗2个疗程，疗程间休息1周。

1.3观察指标 ①参照RECIST标准[4]评估2组近期临床疗效。完全缓解(CP)：照射目标病灶均消失，且可维持≥4周；部分缓解(PR)：基线病灶长径总和缩小30%以上，并可维持≥4周；稳定(SD)：病灶体积缩小50%以下，或增大25%以下；进展(PD)：基线病灶长径总和增加25%以上，或出现新病灶。CR+PR为近期总有效。②分别于治疗前后于清晨空腹抽取肘静脉血，采用酶联免疫吸附试验法(ELISA法)测定MMP-2和MMP-9水平，采用流式细胞仪检测外周血T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值。③记录2组治疗过程中毒副反应发生情况；随访6个月，记录2组病灶转移发生情况。

1.4统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行分析。计数资料采用例(%)表示，组间比较采用2检验；计量资料采用表示，组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组近期疗效比较 观察组近期临床总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组近期疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后血清MMP-2和MMP-9水平比较 2组治疗后血清MMP-2、MMP-9水平均显著低于治疗前(P均<0.05)，且观察组治疗后的血清MMP-2、MMP-9水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血清MMP-2和MMP-9水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后外周血免疫功能指标比较 2组治疗后CD4+水平和CD4+/CD8+值均明显高于治疗前(P均<0.05)，且观察组均显著高于对照组(P<0.05)；2组CD8+水平无明显变化(P均>0.05)。见表3。

2.42组毒副反应及随访病灶转移情况比较 2组均未发生Ⅲ级以上毒副反应，观察组恶心呕吐、放射性食管炎、放射性肺炎、白细胞降低发生率均明显低于对照组(P均<0.05)；随访6个月，病灶转移发生率明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表3 2组治疗前后外周血外周血T淋巴细胞亚群指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

表4 2组不良反应发生情况比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

非小细胞肺癌是肺癌常见类型之一，占肺癌总发生率的80%以上。该类型肺癌对放疗中度敏感，因此局部放疗则成为治疗晚期NSCLC重要疗法之一，但在放疗抑制癌细胞的同时，也会对周围正常细胞产生杀伤作用，影响正常机体免疫功能[5-6]。很多长期放疗患者在放疗后期，因机体免疫功能降低，致使放疗毒副作用增多，而无法耐受放疗进程，甚至中止放疗，而若中止放疗后，机体内残留肿瘤细胞往往会迅速增殖，易导致肿瘤浸润转移，最终影响治疗效果[7-8]。因此，如何在放疗有效杀灭癌细胞的同时提高机体免疫功能，减少正常组织细胞受损，抑制肿瘤浸润转移则成为临床医师重要研究课题之一。

随着中医对恶性肿瘤治疗研究的不断深入，一些抗肿瘤中药制剂广泛应用于临床。其中榄香烯注射液即是一种从中药莪术中提取有效成分制成的抗肿瘤中成药。莪术能行气止痛、消积散结、破血祛瘀，其有效成分主要为β-榄香烯、γ-榄香烯、σ-榄香烯，可抑制肿瘤细胞的DNA、RNA及蛋白质合成，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长[9-10]；还可直接作用于细胞膜，改变和增强肿瘤细胞的免疫原性，诱发和促进机体对肿瘤细胞的免疫反应[11-12]。本研究结果显示，观察组近期疗效、治疗后CD4+和CD4+/ CD8+均显著高于对照组，而各种不良反应发生率明显低于对照组。提示在放疗基础上，辅以榄香烯注射液有助于提高近期疗效，并可增强细胞免疫功能，减少放疗相关不良反应。

有研究显示，肿瘤浸润转移与基底膜或细胞外基质降解密切相关[13]，而MMP-2和MMP-9是高度保守的内切蛋白酶家族成员，在病理情况下，当MMP-2、MMP-9被激活后，会降解细胞外基质成分，并突破基质屏障，致使肿瘤浸润转移[14]。因此，抑制血清MMP-2、MMP-9活性，对防止血管基底膜降解，减少肿瘤血管生成，阻断肿瘤转移有重要价值[15]。既往临床研究显示，榄香烯注射液治疗肺癌脑转移患者效果较好，且可明显下调血清MMP-2和MMP-9水平[16-17]。本研究结果也显示，观察组治疗后血清MMP-2、MMP-9水平均明显低于治疗前和对照组；随访6个月后，观察组病灶转移发生率明显低于对照组。证实榄香烯注射液可抑制MMP-2、MMP-9活性，继而抑制其介导的肿瘤转移过程，减少病灶转移的发生。

综上所述，榄香烯注射液联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌可增强机体细胞免疫功能，提高近期抗肿瘤的临床疗效，并可减少放疗所引起的毒副反应，降低血清MMP-2、MMP-9水平，对抑制病灶转移有积极的临床价值，临床可根据患者具体情况选择应用。