复方熊胆粉配合枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊治疗非酒精性脂肪性肝炎疗效及对血脂、MMP-13及TIMP-1的影响

汪 洋

(解放军第252医院,河北 保定 071000)

非酒精性脂肪性肝炎是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关，并以肝实质细胞脂肪变性和脂肪蓄积为主要特征的代谢应激性肝脏损伤。本病按照病程发展可分为非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎以及相关肝纤维化和肝硬化，非酒精性脂肪性肝炎是其中重要的中间环节，本阶段若给予正确及时的诊疗，可有效预防或延缓肝纤维化和肝硬化的发生，但若失治误治，则预后大多不良，部分患者甚至并发肝衰竭，严重威胁其生命安全[1-2]。目前，西医尚无治疗非酒精性脂肪性肝炎的特效药物，基本药物主要包括降脂药、保肝降酶药、胰岛素抵抗改善药等，但均存在疗效不明显和毒副作用严重等弊端[3]。中医治疗非酒精性脂肪性肝炎存在独特的优势，其注重整体治疗，毒副作用少，配合西医治疗可提高疗效和患者治疗依从性。2014年1月—2017年2月，笔者观察了复方熊胆粉配合枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊治疗非酒精性脂肪性肝炎疗效对肝功能、肝纤维化及血脂指标和血清基质金属蛋白酶-13(MMP-13)、抑制因子(TIMP-1)的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择我院上述时期收治的非酒精性脂肪性肝炎患者64例，西医诊断参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[4]中拟定标准。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则》对痰湿阻滞、瘀血阻络证的规定[5]，主症：肋胁胀痛或刺痛，身体困顿，倦怠乏力，口唇色暗；次症：痰多欲呕，体型肥胖，腹胀，气短，胸闷，大便稀溏；舌脉：舌质暗，舌边或舌尖有瘀斑或瘀点，舌边有齿痕，舌苔厚白，脉滑或弦涩。患者年龄18～70岁，近3个月未服用严重影响肝肾功能的药物，肝/脾CT比值<1，近1个月未参加过其他临床试验，均知情同意参与本次研究，并签署知情同意书。排除病毒性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝病等原因导致的脂肪肝者，合并心、脑、肾、肺等严重的原发性疾病者，合并乙型和丙型病毒性肝炎、肝硬化及原发性肝癌者，妊娠待产者，精神病患者。将患者随机分为2组：观察组32例，男23例，女9例；年龄 23～65(35.5±4.3)岁；病程 1～3(2.2±0.5)年。对照组32例，男21例，女11例；年龄 21～67(37.3±4.5)岁；病程 1～3(2.3±0.7)年。2组性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法 2组均给予控制饮食、严禁饮酒、适量运动及减轻体质量等基础治疗。对照组在以上治疗基础上给予枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊(北京韩美药品有限公司，国药准字S20030087，规格：250 mg×30粒) 口服，500 mg/次，3次/d，连续治疗3个月。观察组在对照组治疗基础上加服自拟复方熊胆粉颗粒，主要成分为熊胆、茵陈、白术、泽泻、山楂、北柴胡、甘草，按一定比例配伍，由本院制剂室分别打成细粉，过60 目筛，装袋，每袋25 g，1袋/次，3次/d，饭前温开水冲服, 连续治疗3个月。

1.3观察指标 ①实验室指标检测：分别取患者治疗前后晨起空腹静脉血，采用全自动生化仪检测肝功能指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平和血脂指标总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)及高密度脂蛋白(HDL-C)水平，使用放免法检测肝纤维指标Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(CⅣ)、层黏连蛋白(LN)、透明质酸酶(HA)水平，使用ELISA 法检测血清MMP-13和TIMP-1水平。② 综合疗效：参照《中药新药临床研究指导原则》[5]制定疗效标准。治愈:治疗后临床症状和体征均消失，B 超提示肝脏基本恢复正常，肝功能指标恢复正常，血清TG 下降40%以上，TC 下降20%以上；显效:治疗后临床症状和体征基本消退，B 超提示肝脏病情分级下降2级，肝功能指标基本恢复正常，血清TG 下降 20%～40%，TC 下降 10%～20%；有效:治疗后临床症状和体征明显好转，B 超提示肝脏病情分级下降1级，肝功能指标基本恢复正常，血清TG下降20%～40%，TC下降10%～20%；无效:治疗后临床症状和体征未得到任何改善，上述各项检测指标未达到以上标准。治愈+显效+有效=总有效。

2 结 果

2.12组治疗前后肝功能指标比较 治疗后2组血清ALT和AST水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察组ALT和AST水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后肝功能指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后肝纤维化指标比较 治疗后2组血清PCⅢ、CⅣ、LN、HA水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察组PCⅢ、CⅣ、LN、HA水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后肝纤维化指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后血脂水平比较 治疗后2组HDL-C水平均明显升高(P均<0.05)，TC、TG、LDL-C水平均明显降低(P均<0.05)，且观察组血脂水平指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.42组治疗前后血清MMP-13和TIMP-1水平比较 治疗后，2组血清MMP-13和TIMP-1水平均明显降低(P均<0.05)，且观察组MMP-13和TIMP-1水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表3 2组治疗前后血脂水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表4 2组治疗前后血清MMP-13和TIMP-1水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.52组综合疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组综合疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

非酒精性脂肪性肝炎起病隐匿，患者症状表现及肝功能受损程度不一，是临床隐源性肝硬化的重要病因之一，也是导致肝衰竭甚至肝癌的重要原因[6]。流行病学统计表明，非酒精性脂肪肝炎国外发病率为17%～25%，我国部分地区的发病率高达30%，其中30%～40%的患者合并进展性肝纤维化，10%～15%的患者并发肝硬化[7]，3%的患者进展至最终的肝衰竭[8]。非酒精性脂肪性肝炎的病理机制较为复杂，其具体发病机制目前尚不明确。病理学研究表明，非酒精性脂肪肝患者多伴有脂代谢紊乱，导致肝细胞摄取过量游离脂肪酸(FFA)，FFA具有较强的细胞毒性，不仅能够损伤肝细胞膜，还能够使三酰甘油等脂质在肝细胞内大量合成与堆积，导致肝细胞发生变性、坏死，诱发肝纤维化的发生[9]。冯高飞等[10]研究发现，非酒精性脂肪性肝炎患者均伴有不同程度的肝纤维化，并认为肝纤维化程度与疾病进展为肝硬化及肝癌存在正相关。在血清肝纤维化四项中，PCⅢ水平可反映出肝纤维合成状况和炎症反应程度，其与肝纤维化病变程度密切相关；HA、LN、CⅣ是细胞基底膜的主要成分，均能够灵敏地反映出纤维化程度，因而也是临床常用的评估肝纤维化的早期标志之一。李紫琼等[11]研究发现，正常人机体内MMPs 和TIMPs 水平大致处于一种平衡状态中，当二者比例失调时，可导致胶原纤维积累，是诱发肝纤维化形成的重要因素。

中医将非酒精性脂肪性肝炎归属为“肝癖(痞)”范畴，认为患者饮食不节，情志失畅，起居无常，久而引发肝失疏泄，脾失健运，痰浊内蕴，湿邪内盛，气机阻滞，血行瘀滞，加上久病肾精亏损，肝、肾、脾三脏功能失调，湿、热、痰、瘀互结于肝，终成此病。故本病病位虽在肝，但与肝、肾、脾关系密切，气滞、痰湿、血瘀为其病理产物，治疗当以清肝泻火、泄浊化痰、利湿祛瘀为法。本研究所用复方熊胆粉方中以熊胆为君药，具有清肝利胆、清热解毒之功。茵陈、泽泻共为臣药，其中茵陈解毒、利湿、退黄；泽泻渗湿、利水、消痰。白术、山楂、北柴胡共为佐药，其中白术健脾补气、燥湿利水；山楂化积消食、行气祛瘀；北柴胡疏肝解郁。甘草调和诸药为使。全方配伍，共奏清肝泻火、泄浊化痰、利湿祛瘀之功。现代药理学研究表明，熊胆对由D-氨基半乳糖、四氯化碳等化学物质诱导的急慢性肝损伤具有明显的保护作用[12]；茵陈能有效保护肝细胞膜的完整性，可预防肝细胞坏死，改善肝脏微循环，增强肝脏解毒功能，并具有促进胆汁分泌和扩张胆管括约肌等利胆作用[13]；白术中的亲脂性天然产物具有显著降脂和保肝作用[14]；泽泻中的卵磷脂和胆碱类物质均具有一定的抗脂肪肝作用，泽泻水提取物和醇提取物均能够显著降低高血脂症小鼠模型的血脂水平[15]；山楂能够有效降低高脂饲料所致SD大鼠肝组织内总胆固醇和丙二醛水平，减轻脂肪酸对肝细胞的毒性作用，降低ALT和AST水平，从而达到保肝和调节血脂的作用[16]；北柴胡皂苷具有抑制肝损伤、降低转氨酶活性、预防脂肪肝和纤维增生及促进肝细胞再生的作用[17]；甘草能够有效抑制乙肝病毒细胞表面的抗原感染，对肝细胞具有保护作用[18]。

本研究结果显示，观察组治疗后总有效率显著高于对照组，ALT、AST、PCⅢ、CⅣ、LN、HA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、MMP-13及TIMP-1改善情况均显著优于对照组。提示复方熊胆粉配合枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊能够显著改善非酒精性脂肪性肝炎患者肝功能，控制肝纤维化进程,调节脂代谢紊乱,且疗效较单纯西医治疗更好,值得临床推广应用。