枸橼酸咖啡因在治疗极低出生体重儿呼吸暂停中的应用*

邹晓萍 卢泳雪 麦智广 陈晓倩 周金玉

(佛山市第一人民医院儿科，广东 佛山 528000)

早产儿呼吸暂停(apnea of prematurity, AOP)是指呼吸停止时间>20 s，伴心率减慢<100次/分，或出现青紫、血氧饱和度下降和肌张力低下[1]。呼吸暂停是早产儿的常见症状，胎龄34～35周的早产儿约7%发生呼吸暂停，胎龄26～27周早产儿呼吸暂停发生率约78%，出生体重不足1000 g的早产儿，约84%发生呼吸暂停[2]。呼吸暂停反复发作，如处理不当，可导致缺氧缺血性脑损伤，甚至死亡。既往多使用氨茶碱治疗AOP，但该药不良反应多，副作用大，且属于超说明书使用。枸橼酸咖啡因作为治疗AOP的一线用药，在国外已经有多年使用历史，且有降低支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)发病率，有脑保护作用等[3]，该药于2013年在我国上市，我院于2014年10月开始使用该药用于AOP的治疗，因极低/超低出生体重儿生命力更弱，代谢等方面的差异，故选择早产极低出生体重儿作为研究对象，现报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象与分组

2015年1月至2016年12月在我院新生儿科NICU收的76例出生体重<1500g,胎龄≤32周的早产儿，分成两组，一组为实验组，n=40,一组为对照组，n=36。生后72 h内，实验组使用枸橼酸咖啡因防治AOP，对照组使用氨茶碱防治AOP。剔除标准：①先天性呼吸道畸形，如气管—食管瘘、唇腭裂等；②遗传代谢性疾病引起的呼吸暂停；③继发性因素如贫血，血红蛋白<100 g/L,败血症未治疗，休克未治疗等因素引起的呼吸暂停。

1.2方法

实验组40例患儿在生后72 h内使用枸橼酸咖啡因治疗，首剂采用负荷量20 mg/kg(咖啡因10 mg/kg)静脉滴注30 min，间隔24 h使用维持量，5 mg/kg·d(咖啡因2.5 mg/kg)，静脉缓慢推注10～15min。如使用维持剂量后仍反复发作呼吸暂(>3次/日)，则更改剂量至10 mg/kg·d(咖啡因5 mg/kg)。对照组36例患儿，生后72 h内使用氨茶碱治疗，首剂5 mg/kg,静脉滴注，8～12 h后使用维持量，2.0 mg/kg,次，q12h。用药至纠正胎龄34周或者连续7天无呼吸暂停发生。比较两组患儿呼吸暂停发生率，呼吸暂停次数、辅助呼吸时间、及合并症如电解质紊乱、败血症/感染、血糖紊乱、喂养不耐受、BPD发生率、动脉导管未闭(patent ductus ateriosus，PDA)发生率、早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)发生率。

1.3主要并发症的判断标准

①BPD：任何氧依赖(>21%)，氧疗时间至少28 d。②ROP：参照ROP国际标准，首次检查在生后4周开始，详细检查眼底病变并随诊至周边视网膜血管化。③PDA：生后常规超声心动图发现的PDA。

1.4统计学处理

2 结 果

2.1两组患儿一般情况比较

实验组40人，男性20人，女性20人，治愈3人，转院治疗4人，死亡1人。对照组36人，男性20人，女性16人，治愈33人，转院治疗2人，死亡1人。两组患儿在性别、胎龄、出生体重、1 min及5 min Apgar评分、住院天数差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患儿一般情况比较

2.2两组患儿AOP及辅助通气情况对比

两组患儿AOP的发生率及辅助呼吸情况，治疗组发生AOP18例，对照组发生AOP19例，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，但是在两组患儿记录到的AOP发生次数方面，(1.53±2.20) vs (3.42±4.99)，两组差异有统计学意义(P=0.033)，提示使用咖啡因防治AOP，是有效的，且能明显减少AOP发生的频率。两组患儿在机械通气时间方面，(3.25±3.28) vs(3.36±2.80)，差异无统计学意义(P>0.05)，考虑与有创通气时间较短，较快过度到无创通气有关。两组患儿在CPAP及低流量吸氧时间方面，实验组均较对照组明显缩短，差异有统计学意义(P<0.05)。因总的氧暴露时间缩短，对照组有15例患儿发生AOP，实验组有7例患儿发生AOP，差异有统计学意义(P=0.02)，提示使用咖啡因防治AOP，可以减少BPD的发生率。见表2。

表2 两组患儿AOP及辅助通气情况

2.3两组患儿合并症在对比

两组患儿不良反应及并发症方面，两组患儿在电解质紊乱、合并败血症或感染、血糖紊乱、颅内出血、ROP方面差异无统计学意义(P>0.05)，实验组有3例发生喂养不耐受，对照组有10例发生喂养不耐受，提示咖啡因对胃肠道功能的影响作用似乎比氨茶碱对胃肠道功能的影响小。两组患儿在PDA的发生率方面差异有统计学意义(P=0.046)，在实验组中，常规超声心动图中发现PDA，但均不需药物或者外科手段关闭PDA,而在对照组中，有8例合并有PDA的患儿，因严重的临床表现，需要通过药物及手术关闭PDA。提示咖啡因存在降低PDA发生率并对心脏有相关保护作用。见表3。

表3 两组患儿合并症

3 讨 论

早产儿呼吸暂停，是早产极低出生体重儿需要处理的常见临床问题之一。其发生机制与早产儿呼吸中枢发育尚未成熟，对低氧、高碳酸血症的呼吸反应不成熟，肺牵张反射过度抑制及中枢神经抑制性神经递质上调如γ-氨基丁酸(gamma amino acid butyric acid ,GABA)、腺苷等有关[4]。甲基黄嘌呤药物，如氨茶碱、枸橼酸咖啡因能通过血脑屏障，通过刺激呼吸中枢、阻断腺苷受体和改善呼吸肌功能，而起防治AOP的作用。

氨茶碱是既往治疗新生儿呼吸暂停的主要用药，目前仍是部分基层单位在防治早产儿呼吸暂停的首选用药。但该药副作用大，安全范围较窄，容易引起心动过速、腹胀、喂养不耐受、电解质紊乱、血糖紊乱等不良反应。枸橼酸咖啡因作用机制与氨茶碱相似，但具有起效快，半衰期长，有效血药浓度范围广，副作用小等特点，目前已成为治疗呼吸暂停的首选药物。研究显示，使用咖啡因防治早产儿呼吸暂停，除了可以显著减少呼吸暂停的发生率，还能显著缩短上机时间，减少撤机后呼吸暂停的发生[5]。Yoder[6]等通过动物实验，发现早产狒狒接受机械通气，使用咖啡因后，气道阻力下降，顺应性上升，气体交换改善。其肺保护机制可能与枸橼酸咖啡因有利尿作用，减少肺部渗出，降低肺部阻力，改善肺通气及和气体交换，降低吸入氧浓度。本实验枸橼酸咖啡因实验组与氨茶碱对照组相比，在治疗AOP方面是有效的，且能明显减少AOP的发作次数。虽然两组在缩短机械通气时间方面差异无统计学差异，与相关文献有差异。考虑一方面与有创机械通气较快过渡到无创通气，另一方面与纳入研究例数相对较少有关。但枸橼酸咖啡因治疗组在CPAP(P=0.015)及低流量吸氧时间(P=0.029)上，较氨茶碱组明显缩小，差异有统计学意义。提示枸橼酸咖啡因可以减少总的氧暴露时间，因而BPD的发生率明显降低(P=0.02)。

有报道称使用咖啡因25 mg/kg负荷量可导致脑部及肠道血流减少，从而导致早产儿脑部及肠道的缺血性损伤[7]。Tracy[8]等研究发现，采用25 mg/kg负荷量，早产儿脑动脉血流减少约20%，采用10 mg/kg,负荷量，用药4 h后大脑动脉血流恢复。此外，有报道称咖啡因可能通过增加胃液分泌，松弛食管下括约肌，提高细胞内cAMP水平加重胃食管返流，增加坏死性小肠结肠炎的发生[9]。在本研究中，发现使用咖啡因不会增加颅内出血的发生，相对于氨茶碱，减少了早产儿喂养不耐受的发生。国外学者通过对甲基黄嘌呤类药物在早产儿呼吸暂停安全性研究显示，咖啡因能降低脑瘫和认知发育延迟的发生，提示咖啡因具有神经系统保护作用[10]。其具体的神经保护，其具体的神经保护机制还有待进一步研究。