复旦大学附属中山医院多发性骨髓瘤诊疗规范(v1.2019)

刘 澎

复旦大学附属中山医院血液科，上海 200032

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病。异常浆细胞及其产物导致MM患者一系列靶器官功能异常和临床表现，包括骨痛及骨折、肾功能损害、贫血、高钙血症和容易罹患感染。MM占全部恶性肿瘤的1%，是淋巴造血系统发病率居第2位的肿瘤，目前美洲及欧洲MM的发病率约为每年(4～6)/10万。中国当下尚缺乏确切的MM流行病学数据，有学者估计中国MM发病率约为每年(1～2.5)/10万。过去20年间，MM患者的生存获得明显提升，目前中位总生存期为5～7年。

近年来，针对MM的崭新治疗手段不断涌现。为适应未来该病治疗框架的变迁，我们更新了本中心的MM诊疗规范，反映我们的日常实践与思考，并与国内外同行交流。与国内外同类指南相比，本规范仅基于复旦大学附属中山医院实际应用的治疗方案。譬如，由于硼替佐米与来那度胺联用时两种药物不能全额医保报销，我们在诱导方案中略去了VRD方案并相应推荐了CyBorD和Rd的方案选择。治疗时间不足导致的缓解深度不够是影响中国MM患者疗效的关键问题。因此，本规范特别强调了足够疗程数目的重要性(如对于不适合移植的患者，进入维持治疗前需接受至少12个疗程的诱导治疗)。

本文对领域内最新进展的采纳也“有快有慢”。完全缓解后微小残留病(MRD)的持续阴性是目前MM的最佳预后指标之一，但MRD检测方法及评判标准尚有待标准化，以便使各家中心的结果可稳定地参照比较。在此之前，我们暂将该项目作为中心科研项目开展，未列入常规诊疗规范。此外，对于部分在已公布数据中显示良好疗效的药物及治疗组合，尽管国内外指南尚未及时推荐或推荐位置偏后(如维持治疗中的伊沙佐米)，我们也将其纳入诊疗规范。面对同样的数据，中国的医生应该有自己的前瞻性思考，不必亦步亦趋。

1 初诊及复发首次就诊检查项目

·血液检查：血常规，外周血涂片(浆细胞百分比)，肝肾功能(含白蛋白、LDH)，电解质(含Ca2+)，β2-MG，凝血功能，血清免疫球蛋白定量，血清蛋白电泳，血清免疫固定电泳，血清游离轻链，心肌酶谱，肌钙蛋白，NT-proBNP，血清黏滞度，CRP，T-SPOT。

·尿液检查：尿常规，24 h尿总蛋白及轻链，尿蛋白电泳，尿免疫固定电泳。

·影像学检查：全身X线平片(头颅、颈椎、胸椎、腰椎、肋骨、骨盆、股骨、肱骨)或PET/CT。

·骨髓检查：骨髓穿刺细胞学涂片分类，骨髓活检及免疫组化染色(含刚果红染色)，流式细胞术，染色体核型。

·荧光原位杂交(FISH)：CD138磁珠分选检测del(17p)，t(4;14)，t(14;16)。

·其他：骨密度，心电图，超声心动图。

·可能需要：皮下脂肪/唇腺活检刚果红染色，孤立骨/髓外浆细胞瘤活检，CD138磁珠分选FISH检测1q21扩增，del 13，t(11;14)，t(14;20)。

2 疗效评估及随访检查项目

·血液检查：血常规，肝肾功能(含白蛋白、LDH)，电解质(含Ca2+)，β2-MG，凝血功能，血清免疫球蛋白定量，血清蛋白电泳，血清免疫固定电泳，血清游离轻链，心肌酶谱，肌钙蛋白，NT-proBNP，CRP。

·尿液检查：尿常规，24 h尿总蛋白及轻链，尿蛋白电泳，尿免疫固定电泳。

·影像学检查：全身X线平片(头颅、颈椎、胸椎、腰椎、肋骨、骨盆、股骨、肱骨)或PET/CT(每年1次或出现症状时)。

·骨髓检查：骨髓穿刺细胞学涂片分类，骨髓活检及免疫组化染色(含刚果红染色)，流式细胞术

(每2个疗程1次或需要时)。

·初诊及病程中出现的异常指标。

3 初治患者治疗流程

本中心初治患者治疗流程见图1。

图1 初治患者治疗流程图

4 诱导方案

本中心MM患者诱导方案见表1。

表1 MM患者诱导方案

#所有接受硼替佐米或伊沙佐米治疗的患者，应服用阿昔洛韦等抗病毒药物预防带状疱疹病毒激活；*长期应用含糖皮质激素化疗方案的患者，应预防真菌及卡氏肺囊虫感染；&接受来那度胺治疗的患者，建议预防性应用阿司匹林(100 mg/d)或抗凝治疗

5 干细胞采集动员方案

环磷酰胺3.0 g/m2(单次或分2 d给入)+G-CSF。

6 自体干细胞移植预处理方案

马法兰(200 mg/m2)，或Bu/Cy±VP16方案。

7 移植后巩固方案

造血干细胞移植后2个月开始，应用原诱导方案巩固2个疗程，2个月一疗程。

8 维持治疗(任选其一)

单药伊沙佐米：4.0 mg，口服，每月第1、8、15天，维持2年或直至进展。单药来那度胺：10 mg，每日口服，维持2年或直至进展。

9 复发及难治MM方案

本中心复发及难治MM方案详见表2。

表2 复发及难治MM方案

*DCEP方案推荐进行3～4个疗程，进入维持治疗；长期应用含糖皮质激素化疗方案的患者，应预防真菌及卡氏肺囊虫感染；需造血生长因子支持

10 随访

治疗结束后，每3个月1次随访，检查项目见前述。

11 辅助治疗

·骨病

全部需要治疗的活动性MM患者均应接受双膦酸盐每月1次治疗，维持1年，之后每3个月1次，应用期间监测肾功能。

MM患者存在脊髓压迫，脊柱不稳定，长骨骨折及剧痛性病理性骨折时，组织有骨科及放疗科参与的多学科协作小组(MDT)讨论，寻求综合解决方案。

·肾功能不全

最关键的措施为针对MM的有效治疗，推荐三药联合，如VCD等方案，并且药物剂量无需调整。

其他方法包括水化和血浆置换等。

避免应用非甾体类抗炎药及静脉造影剂，暂缓应用双膦酸盐。

症状性氮质血症建议血液透析(高截留量血液透析清除游离轻链效果佳)。

高尿酸血症患者需应用别嘌醇。

·高钙血症

主要措施包括水化、糖皮质激素和双膦酸盐(首选唑来膦酸)。对难治性高钙血症，可考虑应用降钙素。

·感染

对于反复感染的低丙种球蛋白血症患者，予静脉注射丙种球蛋白(0.4 g/kg)。

所有接受硼替佐米或伊沙佐米治疗的患者，应服用阿昔洛韦等抗病毒药物预防带状疱疹病毒激活。

长期应用含糖皮质激素化疗方案的患者，应预防真菌及卡氏肺囊虫感染。

·高黏滞血症

考虑血浆置换。

·血栓

对接受来那度胺治疗的患者，建议预防性应用阿司匹林(100 mg/d)或抗凝治疗。

·间质性肺炎

治疗中出现非粒细胞缺乏性发热、气促或持续咳嗽等症状应及时行胸部CT平扫(增强CT有加重间质性肺炎的风险)及血气分析，尽早发现并处置可能的间质性肺炎。

·贫血

针对MM治疗后贫血改善不明显者，考虑应用促红细胞生成素。

12 附 录

12.1 诊断标准 诊断标准详见表3。

12.2 分期系统 分期系统详见表4、表5。

12.3 疗效标准 完全缓解(CR)：血清和尿免疫固定电泳阴性，无软组织浆细胞瘤，骨髓中浆细胞比例<5%；对仅依靠血清FLC水平作为可测量病变的患者，除满足以上CR的标准外，还要求FLC的比例恢复正常(0.26～1.65)。以上指标均需连续两次评估。严格意义的CR(sCR)：满足CR标准的基础上要求FLC比例正常及骨髓中无克隆性浆细胞(免疫组化或2～4色的流式细胞术证实)。以上指标均需连续2次评估。

表3 MM诊断标准

表4 国际分期体系(International Staging System，ISS)

表5 修正的国际分期体系(Revised International Staging System，R-ISS)*

*细胞遗传学高危指间期荧光原位杂交检出del(17p), t(4;14), t(14;16)；除此之外为标危

非常好的PR(VGPR)：蛋白电泳检测不到M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳阳性；或血清M蛋白降低≥90%且尿M蛋白<100 mg/24 h；在仅依靠血清FLC水平作为可测量病变的患者，除满足以上VGPR的标准外，还要求受累和未受累FLC之间的差值缩小>90%。以上指标均需连续2次评估。

部分缓解(PR)：(1)血清M蛋白减少≥50%，24 h尿M蛋白减少≥90%或降至<200 mg/24 h；(2)若血清和尿中M蛋白不可测，则要求受累与非受累FLC之间的差值缩小≥50%；(3)若血清和尿中M蛋白以及血清FLC均不可测，并且基线骨髓浆细胞比例≥30%时，则要求骨髓内浆细胞数目减少≥50%；(4)除上述标准外，若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小≥50%；(5)如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。以上指标均需连续2次评估。

微小缓解(MR)：血清M蛋白减少25%～49%，24 h尿本-周蛋白减少50%～89%；若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小25%～49%；溶骨性骨骼损害的数量和大小没有增加(可允许压缩性骨折的发生)。

疾病稳定(SD)：不符合CR、VGPR、PR及PD标准。如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。

疾病进展(PD)：至少应符合以下1项标准(以下百分数均为与治疗获得的相应指标最低数值相比)。(1)血清M蛋白升高≥25%(升高绝对值≥5 g/L)，若基线血清M蛋白≥50 g/L，M蛋白增加大于或等于10 g/L即可；(2)尿本-周蛋白升高≥25%(升高绝对值≥200 mg/24 h)；(3)若血清和尿M蛋白无法检出，则要求血清受累与非受累FLC之间的差值增加≥25%(增加绝对值>100 mg/L)；(4)若血清和尿中M蛋白以及血清FLC均不可测，则要求骨髓浆细胞比例升高≥25%(增加绝对值≥10%)；(5)出现新骨骼损害或软组织浆细胞瘤，原有骨病变或软组织浆细胞瘤明确增大；(6)出现完全归因于MM的高钙血症。在开始新治疗前必须进行连续2次疗效评估。