脊髓小脑性共济失调3型患者家系分析

于青云，吴卫文，丁 晶*，汪 昕

1.复旦大学附属中山医院神经内科，上海 200032 2.复旦大学附属中山医院青浦分院神经内科，上海 201700

脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)是常染色体显性遗传、以共济失调为主要表现的一组疾病。SCA主要临床表现为小脑性共济失调症状，患者常可伴有锥体束受损、眼球运动障碍、周围神经病变等临床表现[1-2]。SCA主要依据患者典型的共济失调主诉，结合头颅MRI表现(小脑、脑干萎缩)，排除可能累及脑干、小脑的其他变性疾病后确诊[2]。

SCA目前分为40余种亚型，均具有特征性表现，但临床上常易混淆。其中SCA3型又称马查多-约瑟夫疾病(Machado-Joseph disease，MJD)，由Nakano等[3]首次报道。MJD是SCA亚型最常见的一种，在中国人群中占所有SCA患者的48%～49%[1]。目前确诊SCA仍需要进行基因诊断[2]，以明确不同亚型，指导进一步诊疗方案建立。多项研究[1,4]发现，ATXN3基因的CAG 重复序列发生扩增突变，导致该突变基因编码产物多聚谷氨酰胺增多，并在神经组织内异常聚集，进而导致SCA3型的发生。本研究报告1家系SCA3型病例，并结合文献总结本病的临床表现及分型，旨在为临床诊治提供经验。

1 资料与方法

1.1 病 史 先证者(Ⅲ 5)女性，28岁，以“进行性行走不稳2年余”为主诉于2016年10月至我院就诊。2014年7月患者开始出现走路不稳，走路偶有跌倒，上下楼梯不受影响，不影响日常生活及工作。随后患者自觉行走不稳症状逐渐加重，2015年6月(患者2014年10月怀孕，2015年6月29日分娩，无异常分娩史)分娩后自觉行走不稳较前明显加重，上下楼梯须扶栏杆，同时出现说话不清，饮水呛咳，视力较前下降，双手持物不稳、笨拙、僵硬，双下肢无明显诱因淤斑。饮酒史10年余(多以红酒为主，偶有白酒)，否认金属、毒物等异常物质接触史。

1.2 体格及辅助检查 入本院查体：神志清楚，言语稍含糊，双眼水平凝视眼震(+)。抬头肌力Ⅴ-级，双上肢肌力Ⅴ-Ⅴ-Ⅴ-(Ⅴ-)级，双下肢肌力Ⅴ级，双上肢肌张力稍高、双下肢肌张力增高；双上肢腱反射(～)，双下肢腱反射()，髌阵挛(+)、踝阵挛(+)，双侧Babinski征、Chaddock征(±)，双划征(+)。双侧共济运动完成差。闭目难立征(+)，直线行走不能完成，剪刀步态。无脊柱后凸、高弓足。辅助检查：血肌酸激酶(CK) 74 U/L、肌酸激酶同工酶(CK-MB)23 U/L、类风湿因子(RF)<9.750 0 U/mL、C反应蛋白(CRP)0.2 mg/L。头颅MRI未见明显异常。肌电图示四肢体感诱发电位异常，未见明显多发性周围神经病变或肌源性损害的电生理改变。

2 结 果

2.1 基因检测结果 SCA 3型基因三核苷酸CAG重复69次。在常染色体隐性遗传痉挛性截瘫15型相关基因ZFYVE26内含子区域发现1处杂合突变(图1)。本例患者具有典型症状、体征、结合基因检测结果明确诊断为SCA3型。

图1 受试对象基因检测结果(PCR+毛细管电泳)

A：先证者基因； B：先证者之女(Ⅳ6)基因；C：先证者之子(Ⅳ5)基因

2.2 家系调查 先证者家系4代中共有4人发病(图2)。本家系先证者外祖父(Ⅰ1)发病年龄为45岁，第2代中Ⅱ2、Ⅱ3发病年龄分别为40岁、42岁；第3代中目前仅先证者发病，其发病年龄为26岁。

该家系基因检测结果显示：先证者的两个姐姐及弟弟SCA 3型基因CAG重复次数在正常范围内。先证者的儿子(Ⅳ5)CAG重复次数为67次，女儿(Ⅳ6)CAG重复次数为71次；其儿子及女儿因年龄较小，目前尚未出现明显异常。

图2 该例患者家系图

患者外祖父Ⅰ1、母亲Ⅱ2、舅舅Ⅱ3均已故，无法配合进行基因检测

3 讨 论

3.1 SCA分型 根据临床症状体征、遗传方式等，SCA可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。其中Ⅰ型包括SCA1～4、SCA8、SCA10、SCA12～23、SCA25、SCA27、SCA28、DRPLA，该型主要临床表现为共济失调症状，伴有眼球运动障碍、认知功能下降、其他锥体外系体征等；Ⅱ型即SCA7，该型临床表现为共济失调症状与色素性黄斑病变，且两者具有相关性，同时可伴或不伴有眼肌麻痹症状、锥体外系体征；Ⅲ型包括SCA5、SCA6、SCA11、SCA26、SCA29、SCA30、SCA31，主要表现为单纯共济失调综合征[5]。SCA3型在SCA各亚型中发病率最高[1]。

3.2 SCA3相关基因突变及蛋白 ATXN3基因CAG 的扩增突变是SCA3的基因突变形式。1993年，Takiyama等[6]首次发现，SCA3的致病基因位于染色体14q24.3-q32。1994年，日本Kawaguchi等[4]将其致病基因克隆到了染色体14q32.1，称为ATXN3基因，也称为MJD1基因。2001年，日本Ichikawa等[7]首次报道了ATXN3基因的结构，该基因的第10个外显子上出现CAG的重复扩增，形成CAG重复序列。当ATXN3基因上的CAG重复序列出现异常扩增突变则可能致病。

ATXN3基因编码的蛋白为ataxin-3蛋白，野生型ataxin-3蛋白相对分子质量小，在人体组织的胞质及胞核中有广泛表达。野生型ataxin-3蛋白由361个氨基酸组成，其中Josephin结构域位于该蛋白的N端，而UIM结构域和polyQ肽链位于C端[8-10]。polyQ扩展突变型ataxin-3蛋白可发生β样错误折叠，而发生错误折叠的ataxin-3蛋白可在其中枢神经元内形成泛素阳性核内包涵体，从而使突变个体发生SCA3[11-13]。2011年，德国Koch等[11]首次提出polyQ蛋白毒性片段学说，发现扩展突变型的ataxin-3蛋白中的polyQ蛋白多短小，且越短小polyQ片段致细胞毒性越强。而2012年 Costa等[14]也发现，SCA3患者病情与扩展突变型ataxin-3蛋白中polyQ毒性片段正相关，毒性片段越多，患者症状越重。

3.3 SCA3表现 小脑性共济失调是SCA3的主要临床表现，患者常同时伴有锥体束受损，如腱反射亢进、病理征阳性、痉挛步态等体征。SCA3患者黑质-纹状体受损可出现帕金森样症状、肌张力障碍、舞蹈样症状等。SCA3患者亦可出现眼球运动障碍、周围神经病变、情感障碍、嗅觉异常、构音不清、听力下降等多种表现[1,15]。Bettencourt等[1]根据SCA3患者不同的临床特征，将SCA3表型分为5型：Ⅰ型为Joseph型，主要临床表现为小脑性共济失调症状，可伴或不伴眼球运动障碍、锥体系及黑质-纹状体受累的症状体征；Ⅱ型为Thomas型，患者症状多较轻，可伴有锥体外系及周围神经病变，锥体束征不一定出现，患者锥体外系或周围神经病变明显时，可发展成Ⅰ型或Ⅲ型；Ⅲ型为Machado型，多伴周围神经病变，锥体系、锥体外系症状不一定出现(合并时相对较轻)；Ⅳ型为帕金森型，多伴有帕金森样症状、轻度小脑症状、伴或不伴远端感觉运动神经病，对左旋多巴治疗反应较好；Ⅴ型为痉挛性截瘫型，多表现为单纯或复杂的痉挛性截瘫症状，同时伴或不伴小脑共济失调症状，但尚未得到广泛认可。

3.4 本家系患者表现 本家系中先证者主要表现为走路不稳，进食、进水呛咳，双手持物不稳、笨拙、僵硬感，视力下降，言语含糊，伴有双眼水平凝视眼震(+)，双下肢肌张力增高，四肢腱反射亢进，剪刀步态，闭目难立征(+)；临床主要表现为痉挛性截瘫伴共济失调症状，其分型考虑为Ⅴ型。而患者的外祖父、母亲、大舅(均已故)主要表现为行走不稳、饮水呛咳、言语不清、持物不稳等小脑性共济失调症状。本家系第1代为患者外祖父，发病年龄45岁；第2代分别为40岁、42岁发病；第3代目前仅先证者，26岁发病；第4代儿子和女儿ATXN3基因CAG重复次数均超过正常范围，目前尚未出现明显异常。CAG重复序列在减数分裂中具有不稳定性，ATXN3基因子代的CAG 重复序列有扩增突变趋势，且扩增次数越多，SCA发病年龄越小，即遗传早现[2]。本家系调查显示，患者发病年龄逐代提前，具有遗传早现现象。

3.5 SCA3鉴别诊断 SCA3须与Friedreich型共济失调、遗传性痉挛性截瘫、其他原因所致获得性共济失调等疾病相鉴别。本例患者发病年龄较晚，四肢腱反射亢进，深感觉存在，未见明显弓形足和脊柱后侧凸畸形，可排除Friedreich型共济失调。患者否认毒物、重金属等异常物质接触史，无副肿瘤表现相关病史，体质量无下降，头颅MRI无血管性疾病表现，可排除获得性共济失调。遗传性痉挛性截瘫临床三联征主要表现为：进行性加重的双下肢肌张力增高、剪刀步态、肌无力，而本例患者主要表现为双下肢肌张力增高、肌力正常、剪刀步态，不能排除遗传性痉挛性截瘫，而基因检测结果示SCA 3，遗传性痉挛性截瘫相关基因为携带基因。

综上所述，SCA3属于遗传性疾病，国际上目前尚无特异性治疗方法，而对症治疗仅可缓解患者症状。SCA通过基因检测明确临床分型，能为其临床诊治及基因治疗方法提供参考。