瓜蒌皮注射液治疗冠心病心绞痛及心肌梗死的系统评价

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瓜蒌皮为葫芦科植物栝楼(Trichosanthes kirilowii Maxim)及双边栝楼(Trichosanthes rosthornii Harm)的干燥成熟果皮，具有清肺化痰、利气宽胸的功效。瓜蒌皮注射液提取于瓜蒌皮，具有行气除满、开胸除痹之功，用于痰浊阻络之冠心病、稳定型心绞痛的治疗。临床上瓜蒌皮注射液(又名新通注射液)不仅用于冠心病心绞痛的治疗，在脑梗死、肺源性心脏病、心肌梗死等疾病都有应用。为系统总结瓜蒌皮注射液的适用病症，现对其临床应用进行系统评价如下。

1 资料与方法

1.1 资料 计算机检索Cochrane、PubMed、EMabse、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方医药期刊数据库(Wan fang)、维普医药数据库(VIP)，文献检索时限均为建库至2017年3月，以“新通注射液”“瓜蒌皮注射液”为检索词，采用自由词检索方式。共检出文献207篇。

1.2 纳入标准 国内外杂志上公开发表的文献，且一般资料齐全；文献为随机对照试验或临床观察；语言限定为中文和英文。

1.3 排除标准 一般资料不全；综述、化学成分分析、动物实验等非临床试验文献。

1.4 纳入、排除标准及文献质量评价 纳入标准：①研究对象为冠心病心绞痛及心肌梗死病人，诊断标准符合国内外冠心病心绞痛及心肌梗死的诊断标准[1-3]，年龄、性别不限；②研究试验为随机对照试验(RCT)，凡在文中提到随机分组或随机均视为RCT；③干预措施为常规治疗+新通注射液与常规治疗，治疗疗程不限；④纳入研究有相同的结局指标，且结局指标参照标准一致；⑤排除药物过敏、用药不配合及相关资料不完全者。

排除标准：①数据不全的文献；②同一作者发表的重复文献；③结局指标不相符合。

文献质量评价参照Cochrane协作网偏倚风险评价标准。从随机化、盲法、失访、发表偏倚等方面对纳入研究进行质量评价，做出“低偏倚风险(low risk)”“不清楚(unclear risk)”“高偏倚风险(high risk)”的判定。低风险条目越多，偏倚风险越低，研究质量越高。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行数据处理分析。计量资料采用标准化均方差(SMD)及其95%置信区间(CI)表示，计数资料采用相对危险度(RR)及其95%置信区间(CI)表示。采用χ2检验进行异质性检验，采用P<0.10和I2>50%作为显著性判断标准，当P>0.10和I2<50%时，表明纳入研究结果间无异质性或异质性较小，采用固定效应模型；当P<0.10和I2>50%时，表明纳入研究结果间有统计学异质性，首先分析异质性来源和原因，如无临床异质性，采用随机效应模型。

2 结 果

2.1 瓜蒌皮注射液治疗疾病种类 通过纳入与排除标准筛选出瓜蒌皮注射液临床治疗文献52篇，主要涉及冠心病心绞痛、心肌梗死、脑梗死、心力衰竭、肺源性心脏病等。详见表1。

表1 瓜蒌皮注射液治疗疾病种类

2.2 纳入研究的基本特征 通过阅读题目、摘要及全文，剔除不符合纳入与排除标准的文献，最终纳入8个RCT研究。纳入研究的基本特征见表2。

表2 纳入研究文献的基本特征

2.3 纳入文献质量评价 纳入的8项研究均为RCT[4-11]， 共计640例病人，纳入研究文献均提及随机分组，但只有3项使用了正确的产生方法(随机数字[6]和抽签[4， 8])，其中1项研究按照入院顺序随机分组，为假随机[9]。8项研究均未报道是否采用分配隐藏。所有纳入研究均未提到对参与者与研究者采用盲法，试验组加用瓜蒌皮注射液干预可能会影响结果的判断。对于研究结局的盲法，所有研究均未提到对数据收集者采用盲法。2篇研究报道了失访和缺失数据，组间缺失的人数未显示不平衡[4， 8]，其他纳入研究信息不全，难以判断数据是否完整。纳入研究的质量评价见图1。

图1 纳入研究的质量评价

2.4 瓜蒌皮注射液治疗冠心病心绞痛临床疗效及安全性的Meta分析

2.4.1 临床疗效 5项研究报道了临床疗效。异质性检验P=0.86，I2= 0%，各研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，瓜蒌皮注射液治疗冠心病心绞痛的临床疗效优于对照组，两组比较差异有统计学意义[OR=2.77，95%CI(1.62， 4.76)，P= 0.000 2]。详见图2。

图2 瓜蒌皮注射液治疗冠心病心绞痛临床疗效的Meta分析森林图

2.4.2 心电图疗效 3项研究报道了心电图疗效。异质性检验P= 0.88，I2= 0%，说明各研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，瓜蒌皮注射液治疗冠心病心绞痛的心电图疗效优于对照组，两组比较差异有统计学意义[OR=2.25，95%CI(1.30， 3.90)，P = 0.004]。详见图3。

图3 瓜蒌皮注射液治疗冠心病心绞痛心电图疗效的Meta分析森林图

2.4.3 中医症候疗效 4项研究报道了中医症候疗效，但其中一项研究[4]采用中医症候积分表示，无法合并数据，最终只纳入3项研究。异质性检验P=1.00，I2=0%，说明各研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，瓜蒌皮注射液治疗冠心病心绞痛的中医症候疗效优于对照组，两组比较差异有统计学意义[OR=3.13，95%CI(1.43， 6.89)，P=0.004]。详见图4。

图4 中医症候疗效的Meta分析森林图

2.4.4 不良反应 共5项纳入研究中，有4项研究进行了不良反应监测，主要包括血尿常规、肝肾功能检查[4-6， 8]。3项研究结果显示试验组及治疗组治疗前后未发现不良反应[4-5， 8]。而刘莉等[6]研究发现，试验组病人局部皮肤出现瘙痒1例，颜面出现潮红2例，病人均能耐受而未做停药处理，其间未发现其他不良反应及并发症。贺春晖等[12]报道了3例瓜蒌皮注射液导致的不良反应，病人出现左眼模糊，查体左眼结膜出血；出现胃部不适、全身出汗；过敏性休克。张燕[13]和朱嘉[14]分别报道了1例由瓜蒌皮注射液引起的皮疹和过敏性休克。以上报道中病人在停用该药后，其余治疗措施不变，不良反应未再出现。瓜蒌皮注射液临床应用是安全的，且不良反应较轻，停药可以消除。但广大医务工作者应重视瓜蒌皮注射液所致不良反应，加强药物监测，确保临床用药安全。

2.5 瓜蒌皮注射液治疗急性心肌梗死疗效的Meta分析

2.5.1 临床症状有效率 2项研究报道了临床症状有效率。异质性检验P= 0.83，I2= 0%，说明各研究无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，瓜蒌薤白半夏汤治疗急性心肌梗死的临床症状疗效优于对照组，两组比较差异有统计学意义[OR=3.39，95%CI(1.47，7.82)，P=0.004]。详见图5。

图5 急性心肌梗死临床症状有效率的Meta分析森林图

2.5.2 急性心肌梗死后心律失常发生率 2项研究报道了急性心肌梗死后心律失常发生率。异质性检验P= 0.53，I2= 0%，说明各研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，瓜蒌皮注射液治疗急性心肌梗死后心律失常发生率优于对照组，两组比较差异有统计学意义[OR=0.36，95%CI(0.15， 0.87)，P=0.02]。详见图6。

图6 急性心肌梗死后心律失常发生率的Meta分析森林图

3 讨 论

瓜蒌皮甘寒而润，既善于润肺燥，清肺火，涤痰结，用于肺热咳嗽、痰稠不易咳之证，又长于利气散结以宽胸，可通胸膈痹塞，用于胸痹、胸膈痞闷或作痛。研究发现，瓜蒌皮中含有瓜蒌酯碱、菠菜甾醇、挥发油、有机酸、氨基酸及微量元素等多种化学成分[15]。现代药理学研究表明，瓜蒌皮具有抑制内皮素的合成；提高一氧化氮合酶活性，增加一氧化氮的生成，扩张冠、脉血管等作用[16]；并降低凋亡因子Bax和Caspase-3的表达，升高Bcl-2的表达，抑制细胞凋亡及核转录因子κB(NF-κB)信号通路的过度表达[17]；抑制缺血心肌脂质过氧化，提高心肌组织抗氧化能力[18]；抗动脉粥样硬化及冠心病的发生及发展；抑制血小板的活化、聚集，减小血栓，降低血液黏稠度，改善血液流变学等[15，19]，可以用于冠心病、心绞痛、心肌梗死等多种心血管疾病的治疗。瓜蒌皮提取物中的天门冬氨酸能够提高细胞免疫，半胱氨酸能使痰液中黏蛋白溶解，有利于痰的咳出[20]。同时也有着很好的抗菌作用，对肺炎球菌、溶血性链球菌及白喉杆菌等均有抑制作用，对慢性阻塞性肺疾病、肺心病等肺系疾病有治疗作用。

通过计算机检索收集有关瓜蒌皮注射液的文献，旨在系统总结瓜蒌皮注射液的临床适应证，并对瓜蒌皮治疗冠心病心绞痛及心肌梗死进行Meta 分析，评价其治疗作用的有效性及安全性，为临床应用提供循证依据。通过文献整理发现，瓜蒌皮注射液可以用于多种临床疾病的治疗，多见于冠心病心绞痛、脑梗死、心力衰竭。瓜蒌皮注射液治疗冠心病心绞痛及急性心肌梗死疗效的Meta分析结果显示：试验组常规治疗加用瓜蒌皮注射液各疗效评价指标均高于对照组常规治疗，提示瓜蒌皮注射液治疗冠心病心绞痛及急性心机梗死疗效肯定。而且治疗期间不良反应发生率低，治疗作用的安全性较高。但由于样本量较小，纳入研究随机方法、分配隐藏不明确，给药剂量及治疗疗程不一致，有可能使分析结果发生偏倚。所以，需要更多大样本的双盲随机对照试验证据来支持、验证瓜蒌皮注射液治疗效果的有效性及安全性。

瓜蒌皮注射液治疗其他疾病如脑梗死、心力衰竭、肺心病等，各研究试验组与对照组基线特征不一致，各研究间同质性较差，Meta分析证据力度较低，需要开展更多高质量随机对照试验来明确其治疗的有效性及安全性。