尼可地尔联合地尔硫卓治疗变异性心绞痛的临床疗效观察

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尼可地尔是用于临床的ATP敏感钾离子通道开放剂，具有扩张冠状动脉血管和阻力血管，增加冠状动脉血流，并能减少心绞痛病人心血管事件发生风险。现已证实尼可地尔可通过减少心肌坏死和改善冠状动脉再灌注后心肌顿抑而产生心脏保护效应[1-2]。它作为一种新型的抗心绞痛药物，在稳定型心绞痛治疗方面的疗效已经得到肯定[3]，但其在变异性心绞痛的相关研究报道较少。本研究旨在探讨尼可地尔联合地尔硫卓在变异性心绞痛病人中的疗效及安全性评估。

1 资料与方法

1.1 观察对象 选择本院2013年3月—2016年7月收治的 92例变异性心绞痛病人，男56例，女36例，年龄57.3岁±7.7岁。均符合变异性心绞痛诊断标准[4]：在静息状态下发生心绞痛、发作时心电图有关导联ST段抬高、症状缓解后抬高的ST段降至等电位线、心肌损伤标测物正常。排除标准：急性心肌梗死、瓣膜病、心肌病、严重肝肾功能不全及对尼可地尔过敏者。

1.2 研究方法 将所有入选病人随机分为试验组和对照组。两组确诊后均即给予阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、单硝酸异山梨酯缓释剂等常规治疗。同时对照组口服地尔硫卓30 mg，每日3次。试验组在对照组基础上加用尼可地尔5 mg，每日3次。两组病人均治疗4周，其间必要时含化硝酸甘油片。观察治疗期间病人出现的不良反应及依从性。记录治疗期间心绞痛发作次数、发作持续时间；每日监测心率、血压；治疗前后均查肝肾功能、心肌酶谱；每周行心电图、24 h动态心电图。

1.3 疗效判断标准 显效：治疗后变异性心绞痛症状消失或发作次数较治疗前减少80%以上(静息心电图和24 h动态心电图ST段证据支持)；有效：治疗后变异性心绞痛症状明显改善或发作次数较治疗前减少50%～80%(静息心电图和24 h动态心电图ST段证据支持)；无效：治疗前后变异性心绞痛症状无改善或发作次数较治疗前减少50%以下(静息心电图和24 h动态心电图ST段证据支持)。

2 结 果

2.1 两组入院时一般资料比较 两组在年龄、性别、吸烟、病程、合并疾病等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组病人治疗前一般资料比较

2.2 两组心绞痛疗效比较 治疗4周后试验组变异性心绞痛发作次数较治疗前减少80%以上的病人数(显效)多于对照组(P<0.05)；治疗4周后试验组总有效率高于对照组(P<0.05)。尼可地尔组联合地尔硫卓治疗变异性心绞痛的疗效优于单用地尔硫卓组。详见表2。

表2 两组心绞痛疗效比较

2.3 两组治疗前后心率、血压比较 对照组和试验组在用药过程中主要不良反应为血压降低和心率减慢，两组治疗前后血压、心率相比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，未出现明显低血压和严重心动过缓。详见表3。对照组治疗后统计例数为45例。

表3 两组治疗前后心率、血压比较(±s)

2.4 两组不良反应 对照组中1例治疗3周后因进展为急性心肌梗死而行冠状动脉造影及支架术。对照组3例和试验组4例出现轻微头痛、面色潮红，继续服药未加重症状而继续治疗。两组均未出现明显肝肾功能损害。

3 讨 论

变异性心绞痛为不稳定型心绞痛的一种，其机制可能与α肾上腺素能受体刺激有关，多发生在凌晨或静息时，指在冠状动脉狭窄或正常的基础上，发生一过性痉挛，造成所支配区域心肌缺血，引起临床上心绞痛症状。由于痉挛的冠状动脉大多靠近心外膜下，故发作时心电图呈现相应导联ST段抬高。在尼可地尔未进入临床之前，治疗变异性心绞痛以钙离子拮抗剂疗效最好，其中最常用的为地尔硫卓。本试验对照组总有效率为73.9%，仍有26.1%为无效。由于变异性心绞痛有进展至急性心肌梗死的高度危险性，必须予以足够重视。如何加强药物治疗，改善变异性心绞痛症状，是提高生活质量的关键。

尼可地尔是一种具有双重作用的ATP依赖钾通道开放剂，属于新型的血管扩张剂[5]。它的类硝酸酯作用是通过激活鸟苷酸环化酶，使胞内钙离子外流，引起血管平滑肌松弛[6]，直接扩张冠状动脉，并防止冠脉痉挛起作用的[7]。尼可地尔作为钾通道开放剂，通过钾离子外流，使静息膜电位超极化而抑制钙离子内流，使血管平滑肌松弛，从而舒张冠状动脉和阻力血管，增加冠状动脉血流[8]。此外，尼可地尔还具有改善纤溶功能[9]，通过拮抗ADP诱导的血小板聚集，减少冠脉血栓形成，改善缺血心肌微循环，降低急性心肌梗死发生率。Minushkina等[10]进行的多中心随机试验显示，尼可地尔在治疗稳定型及各种类型心绞痛中均具有较好抗心绞痛作用，并能显著减少心血管事件的发生，改善冠心病病人的预后。尼可地尔与地尔硫卓不同，它主要扩张直径小于100 pm的冠状动脉微血管[11]，对心脏血压、心率等血流动力学指标影响较小，无严重不良反应，尤其与地尔硫卓联合使用后，并未对心率、血压产生影响，病人依从性好。多重药理机制理论解释尼可地尔联合地尔硫卓在治疗变异性心绞痛临床疗效上可能优于单用地尔硫卓。本研究结果显示联合治疗4周后总有效率为93.5%，显著高于单用地尔硫卓组，也证实了尼可地尔在冠脉扩张作用及防止冠脉痉挛作用方面可能优于地尔硫卓。

对于变异性心绞痛病人可应用尼可地尔联合地尔硫卓，改善心肌缺血和预防心肌梗死。本试验存在不足为小样本研究，未能对研究期以外进一步随访，在减少变异性心绞痛病人心血管事件和改善预后方面远期随访还不清楚。