瑞舒伐他汀对冠心病合并中心动脉压升高病人颈动脉粥样硬化及ox-LDL、LOX-1、Vaspin水平的影响

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氧化应激、内皮功能障碍和泡沫细胞形成是动脉粥样硬化(AS)早期的特征性病理变化过程，而AS是心血管病的主要病因。在清道夫受体的介导作用下，血液中的低密度脂蛋白被修饰为氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，继而在细胞及分子水平上产生一系列的变化[1]。血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1(LOX-1)是目前唯一可以从细胞表面释放出来并形成可溶性分子的清道夫受体，主要表达于血管内皮细胞的表面，可促进血管平滑肌细胞和巨噬细胞吞噬脂质并转化为泡沫细胞[2]。因此，阻断LOX-1在血管内皮细胞表面的表达是阻止AS发生发展的一项重要措施。中心动脉压(CAP)是指升主动脉根部所承受的侧压力，其在心脑血管疾病的发生和发展中的评估价值优于外周血压[3]。血清脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂(Vaspin)是一种新发现的脂肪因子，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂serpin家族成员之一，不仅参与机体能量代谢的调节，也与心脑血管病密切相关。有颈动脉斑块者血清Vaspin水平低于无颈动脉斑块者，颈动脉斑块的存在与血清Vaspin 水平呈负相关[4]。本研究探讨瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)合并CAP升高者颈动脉粥样硬化及ox-LDL、LOX-1、Vaspin水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年10月—2017年12月于石家庄市第三医院(我院)就诊的冠心病病人，行冠状动脉造影检查，符合左主干、前左降支、左回旋支或右冠脉≥1支的血管直径狭窄程度≥50%的冠心病诊断标准；于冠状动脉造影同时行CAP测量，应用Seldinger法行左心导管检查，待造影导管进入升主动脉，观察连续10个稳定主动脉压力波形后，记录主动脉的压力值：中心动脉收缩压及舒张压，选取CAP≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)病人220例，男132例，女88例，年龄40岁～74岁(57.18岁±14.73岁)。排除继发性高血压、糖尿病、肥厚梗阻性心脏病和严重心律失常、大动脉炎等其他外周血管疾病、严重肝肾功能不全等其他系统严重疾病病人。

1.2 研究方法

1.2.1 颈动脉粥样硬化的检测 所有入选病人均行颈动脉超声检查，颈动脉粥样硬化指标检测项目包括颈动脉内膜中层厚度(IMT)、斑块检出率、斑块厚度及斑块面积。IMT增厚标准：运用7.0 MHz探头测量病人颈动脉IMT，IMT≥0.9 cm为增厚，<0.9 cm为正常；颈动脉斑块定义为局限性回声结构突出管腔(回声不均匀或伴声影)，IMT≥1.3 mm，采用多维心脏彩色多普勒超声仪(东芝Nemio 3.0，日本东芝公司生产)。依据颈动脉超声检查结果是否存在IMT增厚及颈动脉斑块，将入选病人分为颈动脉硬化组(126例)与对照组(94例)。

1.2.2 血清ox-LDL、LOX-1及Vaspin水平的检测 两组病人均进行ox-LDL、LOX-1及Vaspin水平检测：于空腹10 h后次日清晨抽静脉血，3 000 r/min离心15 min，分离血清后-70 ℃保存，用酶联免疫吸附法(ELISA)分别测定血ox-LDL、LOX-1及Vaspin水平。ox-LDL试剂盒由吉泰生物科技有限公司提供；LOX-1试剂盒由上海朗顿生物试剂厂提供；Vaspin试剂盒由武汉华美生物工程有限公司提供，严格按照试剂说明书操作。

1.2.3 治疗方法 常规服用抗血小板聚集、降压药物等基础上加用瑞舒伐他汀(商品名：瑞旨，规格：5 mg×14片，国药准字H20080240，鲁南贝特制药有限公司生产)，每日1次，每次5 mg，疗程共8周。

治疗后随访颈动脉硬化组病人再次超声行颈动脉粥样硬化指标检测；并且再次留取静脉血标本行血清ox-LDL、LOX-1及Vaspin水平检测。

2 结 果

2.1 两组ox-LDL、LOX-1及Vaspin的比较 颈动脉硬化组血清ox-LDL及LOX-1水平高于对照组，Vaspin水平明显低于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组ox-LDL、LOX-1及Vaspin的比较(±s)

2.2 颈动脉硬化组治疗前后AS指标比较 126例病人经短期(8周)他汀药物治疗后颈动脉斑块检出率无变化；颈动脉IMT、斑块厚度及斑块面积较治疗前呈现出下降趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 颈动脉硬化组治疗前后颈动脉AS指标比较

2.3 颈动脉硬化组治疗前后ox-LDL、LOX-1及Vaspin的变化 较治疗前相比，颈动脉硬化病人治疗后血清ox-LDL及LOX-1水平降低，Vaspin水平明显升高(P<0.05)。详见表3。

表3 颈动脉硬化组治疗前后ox-LDL、LOX-1及Vaspin水平比较(±s)

3 讨 论

ox-LDL水平升高直接损伤血管内皮细胞，降低血管内皮细胞的活性，还可刺激泡沫细胞的形成及吞噬，促进AS的发生，加快AS的破裂[5-6]。LOX-1作为ox-LDL的受体在介导ox-LDL损害血管内皮细胞功能以及启动、促进AS形成过程中起着重要的作用[7-8]。Vaspin是一种新型的脂肪因子，可通过磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B途径增加内皮源性一氧化氮合酶磷酸化，改变一氧化氮生物利用度，减少内皮祖细胞的增殖和迁移能力[9]。在大鼠离体肠系膜动脉中，Vaspin可通过抑制乙酰胆碱酯酶活性，显著增加乙酰胆碱酯酶介导的内皮源性一氧化氮合酶磷酸化，引起内皮细胞依赖的血管舒张[10]。本研究对冠心病合并中心动脉压升高病人行颈动脉粥样硬化指标检测，结果表明颈动脉硬化病人的血清ox-LDL及LOX-1水平均高于对照组，Vaspin水平低于对照组，提示ox-LDL、LOX-1及Vaspin可能参与AS的发生发展过程。

研究发现，在脂代谢异常等心血管疾病病人早期应用他汀类药物抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能，具有延缓AS发生发展、抗炎和抗血栓等作用[11-12]。IMT、斑块厚度、斑块检出率及斑块面积作为颈动脉粥样硬化程度的重要反映指标，对冠心病具有很好的预测价值[13-15]。国外研究显示，在健康人群口服瑞舒伐他汀20 mg/d可使致死性和非致死性脑卒中降低48%，缺血性脑卒中降低51%，且女性病人服用他汀类药物与男性一样显著降低了心血管事件[16-17]。瑞舒伐他汀40 mg/d可降低超敏C反应蛋白(hsCRP)，且该效应独立于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)之外，且在亚临床AS低危病人应用瑞舒伐他汀可降低颈动脉IMT[18-19]。本研究中存在颈动脉AS的入选病人经瑞舒伐他汀治疗后颈动脉IMT、斑块厚度及斑块面积较治疗前呈现出下降趋势，但与治疗前比较无统计学意义，可能与观察时间较短有关，他汀药物抗AS最终逆转血管重构的作用需要观察更长的时间得以充分体现。

脂肪组织来源的脂肪因子在AS的发病机制中发挥作用，这些脂肪因子可通过影响血管内皮细胞、动脉平滑肌细胞和巨噬细胞，影响血管稳态[20]，而Vaspin是一种新型的脂肪因子。内皮功能障碍是AS发生发展的始动环节，主要原因之一为内皮介导的一氧化氮合成障碍，Vaspin对内皮细胞有抗凋亡作用，在人脐静脉内皮细胞中，Vaspin被证明能够抑制甲基乙二醛诱导下还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活化以及随后活性氧的产生，从而抑制胱天蛋白酶-3裂解和活化引起的内皮细胞凋亡[21]。研究发现[22-23]，Vaspin可增强胰岛素敏感性，下调促炎症因子表达水平，参与了胰岛素抵抗、糖尿病及AS的发生发展[24-25]。本研究对冠心病合并中心动脉压升高病人给予瑞舒伐他汀治疗，进行颈动脉AS指标及血清ox-LDL、LOX-1、Vaspin水平检测，表明短期他汀药物治疗后病人颈动脉AS程度呈现下降趋势，而血清ox-LDL及LOX-1水平呈显著降低，Vaspin水平显著升高，提示ox-LDL、LOX-1及Vaspin可能通过内皮细胞和局部内分泌调节参与了系统性炎症的发生，参与了AS的形成与发展。

经过短期治疗后Vaspin水平的变化先于病理形态的血管重构，提示血清Vaspin水平可作为早期AS程度变化的一个预测指标，这也为今后研究和治疗冠心病及相关疾病治提供了思路。