雷贝拉唑四联疗法根除Hp阳性消化性溃疡有效性和安全性的系统评价

韩春花，李 筱

（青海卫生职业技术学院，青海 西宁 810000）

消化性溃疡为消化内科常见疾病，病灶多见于胃和十二指肠，其主要影响因素有胃蛋白酶和胃酸的消化作用、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染[1]。根除 Hp 能治疗慢性胃炎、促进溃疡愈合、降低并发症发生率[2]，同时能够预防癌前病变及胃癌[3]。目前，临床一线治疗方案中，优先采用以质子泵抑制剂（PPI）为基础的四联用药[4]。雷贝拉唑是新一代PPI药物，起效快，作用持久稳定。目前，已有多项比较雷贝拉唑四联疗法与奥美拉唑四联疗法治疗消化性溃疡的临床研究，但由于样本量较小、研究对象原发疾病及干预措施变化大，故尚无统一结论。我们采用Meta分析方法，系统评价雷贝拉唑四联疗法治疗消化性溃疡的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

纳入标准：（1）干预措施及研究类型：雷贝拉唑四联疗法与奥美拉唑四联疗法治疗Hp阳性消化性溃疡的随机对照试验（RCT）、半随机对照试验（qRCT）和非随机对照试验（CCT）；（2）纳入患者类型：经内镜证实胃溃疡或十二指肠溃疡，年龄大于16 岁；（3）结局指标：痊愈、有效、总有效率、Hp 根除率、不良反应发生率。排除标准：（1）检测前30天服用过非甾体抗炎药、铋剂、质子泵抑制剂或抗菌药物；（2）并发上消化道出血、恶性肿瘤；（3）有严重心、肺、肝、肾、脑疾病；（4）妊娠或哺乳期妇女。

1.2 文献检索

以“雷贝拉唑”“奥美拉唑”“四联”“Hp阳性”“消化性溃疡”“胃溃疡”“十二指肠溃疡”“Rabeprazole”“Omeprazole”“Quadruple Therapy”“Peptic Ulcers”“Gastroduodenal Ulcer”“Marginal Ulcer”等为检索词，计算机检索中文科技期刊数据库（VIP，1989—2017.6.30）、中国期刊全文数据库（CNKI，1980—2017.6.30）、万方数据库（Wanfang，1998—2017.6.30），Pubmed（建库—2017.6.30），Cochrane图书馆（建库—2017.6.30）。手工筛查纳入文献的参考文献。

1.3 资料提取

采用Cochrane 5.1.0版推荐的质量评价标准评价纳入研究，评价内容包括随机方法、分配隐藏、盲法、资料的完整性、选择性报道和其他偏倚[5]。统计以下内容：第一作者、发表时间、患者信息、干预措施、方法学特征及研究结果。结局指标包括治愈率、总有效率、Hp根除率、不良反应发生率。文献筛选、质量评价和数据提取由两名评价员独立完成，意见不一致时通过讨论或提交第三方解决。

1.4 统计学方法

采用Rev Man 5.3分析软件进行统计学分析。研究指标为分类变量，采用相对危险度（Relative risk，RR）及其95%可信区间（CI）表示，P＜0.05表示差异有显著性。采用χ2检验，对纳入研究进行异质性分析，P＞0.05表示研究间的异质性无显著性差异，采用固定效应模型分析；反之为存在异质性，采用随机效应模型分析，并对各研究进行亚组分析或敏感性分析，探索异质性的可能原因。

2 结果

2.1 文献筛选结果

本研究共检出文献648篇，排除重复文献93篇，按纳入与排除标准筛选后最终纳入6篇[6-11]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献基本特征及质量

6 篇文献中[6-11]，5 篇 RCT[6-8，10，11]、1 篇 CCT[9]，样本量为 75～360例，疗程7 d；雷贝拉唑四联组用量为10～20 mg bid，疗程1～4 w（见表1）。6篇文献研究总体质量不高，5篇RCT中仅两篇[8，11]采用随机数字表法，无随机序列的产生、分配方案隐藏及盲法的具体描述，其他偏倚均较高（见表2）。

表1 纳入文献基本特征

表2 纳入研究质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治愈率5篇文献[6，7，9-11]（共835例患者）报告了治愈率。异质性检验结果：χ2=0.21，P=0.99，I2=0%，表明各研究间异质性差异不明显，采用固定效应模型分析，见图2。由图2可知，P＜0.000 1[OR=1.99，95%CI（1.45，2.74）]，雷贝拉唑组消化性溃疡治愈率高于奥美拉唑组，差异有显著性。

2.3.2 有效率4篇文献[6，9-11]（共703例患者）报告了有效率。异质性检验结果：χ2=2.58，P=0.46，I2=0%，表明各研究间异质性差异无显著性，采用固定效应模型分析，见图3。由图3可知，P＜0.000 01[OR=3.31，95%CI（2.02，5.42）]。结果表明，雷贝拉唑组消化性溃疡有效率高于奥美拉唑组，差异有显著性。

2.3.3 Hp根除率所有文献[6-11]（共1 089例患者）均报告了Hp根除率。异质性检验结果：χ2=3.32，P=0.51，I2=0%，表明各研究间异质性差异无显著性，采用固定效应模型分析，见图4。由图4可知，P＜0.00001[OR=2.78，95%CI（1.90，4.06）]。结果表明，雷贝拉唑组治疗消化性溃疡的Hp根除率高于奥美拉唑组，差异有显著性。

2.3.4 不良反应发生率4篇文献[7，9-11]（共735例患者）报告了不良反应发生率。异质性检验结果：χ2=0.50，P=0.92，I2=0%，表明各研究间异质性差异不显著，采用固定效应模型分析，见图5。由图5可知，P=0.21[OR＝0.66，95%CI（0.35，1.26）]。结果表明，两组不良反应发生率差异无显著性。

2.4 发表偏倚

6篇文献比较了雷贝拉唑四联疗法与奥美拉唑四联疗法治疗消化性溃疡的效果，有效率的漏斗图不对称，提示可能存在发表偏倚。

2.5 敏感性分析

本研究同时采用了不同效应量，以RR和OR进行敏感性分析，结果显示，不同效应量改变并未影响研究结果的方向和显著性。

图2 雷贝拉唑四联疗法与奥美拉唑四联疗法治疗消化性溃疡治愈率的Meta分析

图3 雷贝拉唑四联疗法与奥美拉唑四联疗法治疗消化性溃疡有效率的Meta分析

图4 雷贝拉唑四联疗法与奥美拉唑四联疗法治疗消化性溃疡的Hp根除率的Meta分析

图5 雷贝拉唑四联疗法与奥美拉唑四联疗法治疗消化性溃疡的不良反应发生率的Meta分析

3 讨论

本研究纳入文献6篇，其中5篇RCT、1篇CCT。研究对象原发疾病主要为消化性溃疡，样本量为75～360例，药物治疗时间为1～4 w。5项RCT中仅2项[8，11]采用随机数字表法，均无随机序列的产生、分配方案隐藏及盲法的具体描述，其他偏倚均较高。

3.1 雷贝拉唑四联疗法的有效性与安全性

质子泵抑制剂是目前治疗消化性溃疡最有效的药物之一，但由于抗生素耐药性增强、抑酸剂抑酸效果差异及药物依赖性等原因，临床大量应用的三联疗法的幽门螺旋杆菌根除率低于80%，探索新的治疗方案成为当前研究的热点之一[12]。目前，四联疗法（PPI+两种抗生素+铋剂）具有较高的Hp根除率，MaastrichtⅢ共识报告也提出包含铋剂的质子泵四联疗法可作为一线治疗的选择[13]。该治疗方法能够有效避免反复治疗失败后的治疗困难及耐药菌株产生[14]。雷贝拉唑是目前已知起效最快、效价最强的PPI类药物，其24 h抑酸效果明显优于奥美拉唑，雷贝拉唑活化的pH范围明显增大，其抑制H+-K+-ATP酶活性的速度更快[15]，用药后胃内pH值可迅速升高，为抗生素作用的发挥提供了低酸环境[10]。同时，它与质子泵的结合也是可逆的，停药后胃酸水平可迅速恢复正常。

Meta分析结果显示：雷贝拉唑能显著提高Hp根除率，促进溃疡愈合。雷贝拉唑四联疗法的Hp根除率高，但在不良反应发生率方面，与其他治疗方法无显著性差异。大部分纳入研究的四联疗法干预时间为1～2w之后连续单用或二连用药3～6周。

4篇文献对雷贝拉唑的不良反应进行了统计，735例患者中，消化不良1例、腹泻6例、头晕头痛2例、口干2例、失眠1例、皮肤瘙痒1例。研究均未对不良反应进行详细描述，由于是四联用药，因此也无法对导致不良反应的原因进行分析。

3.2 本次研究的局限性

研究纳入文献少、质量不高、样本量小，所有研究均无详细的方法学描述，影响了评价结果的可靠性。基于当前证据，雷贝拉唑四联疗法能够有效治疗消化性溃疡，其有效性与安全性高于奥美拉唑四联疗法，有非常重要的临床应用价值。但研究结果论证强度较低，建议严格设计和实施大样本、多中心RCT，评价雷贝拉唑治疗消化性溃疡的有效性和安全性。