胎盘多肽联合顺铂治疗胃癌腹腔积液疗效研究*

史碧霄,曹 云,李 烜

南京中医药大学附属医院(南京 210029)

主题词 胃肿瘤/中西医结合疗法 顺铂/治疗应用 胎盘提取物

据全球范围内统计，一年中确诊胃癌的人数大约有100万，其中每年死亡人数约74万[1]。我国每年将近有46万人被诊断为胃癌，约占全世界的46.0%；一年内死于胃癌的患者约有35万，约占全球的47.3%[2]。胃癌一般早期可无症状或轻微症状，被确诊时多已进入肿瘤终末期，腹腔积液的产生是胃癌进入中晚期阶段的重要标志之一，腹腔积液中含有大量脱落的癌细胞，故会引起局部或全身扩散，据统计恶性肿瘤患者出现癌性腹腔积液，其中位生存时间为几周到数月，超过10%的患者在1年内死亡[3]。肿瘤细胞持续性地恶性增殖，使患者机体普遍处于免疫抑制状态，细胞免疫功能差[4]。化疗药物一方面可明确灭活肿瘤细胞，另一方面也破坏了机体的正常细胞，带来一系列毒副反应，加重损害人体的免疫功能，造成免疫功能失调[5]，加速了患者的病情进展，严重威胁患者生命安全。本文观察了胎盘多肽结合化疗辅助治疗胃癌腹腔积液，具体如下。

资料与方法

1 一般资料 所有病例来源均为2016年12月至2017年12月在江苏省中医院住院的患者，经临床确诊为胃癌伴腹腔积液，共40例。对40例病例进行随机分组：治疗组和对照组各20例。两组一般资料见表1。经对比，两组患者的一般资料无明显差异 (P>0.05)，具有可比性。本研究方案获医院医学伦理委员会允许，患者及其家属签署知情同意书。纳入标准：①所有患者经临床病理和细胞学检查确诊为胃癌，病灶客观可测量；②所有患者均经B超确诊，且符合《肿瘤并发症的诊断与治疗》[6]中关于癌性腹腔积液的相关诊断标准；③患者一般常规检查无明显异常；④卡氏(KPS)评分≥60分，预计生存时间≥3个月；⑤年龄18～70岁，有化疗适应证；⑥自愿参加本次研究，依从性好，可随访。

表1 两组患者一般资料情况比较

2 治疗方法 所有患者于化疗前2天在B超或腹部叩诊下进行定位、穿刺，穿刺时患者取仰卧位，予外科皮肤消毒，腹腔留置中心静脉导管，经中心静脉导管缓慢引流，引流液<1000 ml/d,至腹腔积液引流完全。对照组：将0.9%氯化钠2000 ml和顺铂(国药准字H37020524，规格：10 ml/支)60 mg混合均匀，经中心静脉导管给予腹腔灌注，同时注入2%利多卡因10 ml预防粘连，然后拔管，并嘱患者经常变换体位。灌注化疗每14 d行1次，治疗4次后评价疗效。进行腹腔灌注的d1、d2静滴1500～2000 ml的生理盐水水化，并补充电解质，增加患者化疗后的尿量，使其>1500 ml/d。治疗组：在腹腔灌注治疗的同时给予胎盘多肽注射液。胎盘多肽注射液(国药准字H20046260，规格：4 ml/支)8 ml加入0.9%氯化钠注射液200 ml中，静脉滴注，2次/d。每个化疗期间连续用药10 d。

化疗期间两组患者均常规给予止吐、保肝护胃等治疗，治疗期间禁食生冷海鲜、辛辣刺激之品。治疗4次后进行疗效评价。

3 观察指标 ①观察两组患者腹腔积液改善情况；②比较两组患者治疗前后的KPS评分；③检测两组治疗前后免疫功能的变化(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)；④治疗期间对两组患者产生的毒副反应进行记录。

4 疗效标准 腹腔积液疗效评价标准：完全缓解为腹腔积液消失，维持时间>1个月；部分缓解：腹腔积液明显减少，B超显示最大液性暗区深度减少≥50%，持续时间>1个月；有效：腹腔积液减少，B超显示最大液性暗区深度减少<50%；无效：腹腔积液未发现增加趋势；进展：腹腔积液增多。有效率=(完全缓解+显效+有效)/总例数×100%。

KPS评分：改善为治疗后KPS评分增加>10分；稳定：治疗后KPS评分增加<10分或不增加；减退：治疗后KPS评分减少>10分。

不良反应：参考美国国立癌症研究所(National cancer institute,NCI)通用毒性标准，分为0～Ⅳ级，Ⅲ～Ⅳ级属于严重不良反应。

结 果

1 两组患者腹腔积液近期疗效比较 见表2。治疗后，治疗组总有效率为80%，对照组总有效率为70%，两组患者腹腔积液近期疗效比较没有明显的差异，无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者腹腔积液改善情况比较[例(%)]

2 两组患者生活质量评分比较 见表3。治疗后，治疗组KPS评分改善和稳定率为90%，对照组为55%，两组比较差异明显，有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组治疗前后KPS评分比较[例(%)]

3 两组患者免疫功能指标比较 见表4。治疗前两组患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较无明显差异；治疗后，治疗组患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均较治疗前增高，CD8+较治疗前下降，与对照组治疗后水平比较差异明显，有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组治疗前后免疫功能指标变化比较

4 两组患者不良反应情况比较 见表5。两组患者不良反应情况比较，治疗组患者的各项不良反应发生率明显比对照组低，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组治疗后主要不良反应情况比较 [例(%)]

讨 论

胃癌发展至终末期，癌细胞广泛侵犯人体的正常组织，堵塞淋巴管，造成恶性渗出液，其中包含了大量的肿瘤细胞，促进了腹膜腔淋巴结转移，使腹腔积液的产生循环往复，加重病情的进展。而此时患者往往伴有腹膜、腹腔淋巴结、卵巢、腹腔内弥漫性转移及大网膜种植等[7]。通过穿刺引流术将癌性腹水引出，后续以腹腔灌注化疗，现已成为临床上治疗胃癌伴腹水的重要方法之一[8]。人体存在腹膜-血浆屏障，而灌注化疗可使药物在腹腔内保持高浓度，与腹膜腔形成直接性接触，从而充分地作用于原发灶、转移灶和癌细胞，通过浸泡和渗透的作用，产生直接杀灭癌细胞的效果，改善淋巴循环，从而减少腹腔积液的产生[9]。另一方面，腹腔灌注药物后，药物经门静脉入肝，提高了门静脉的药物浓度，且绝大部分药物被肝脏分解代谢，进入体循环的药量微乎其微，毒性反应较小，遏制了癌细胞的扩散、转移[10]。但因存在药物反应，腹腔灌注化疗容易引起腹膜炎和腹膜粘连，导致肠道粘连、肠梗阻等不良反应[11]。同时，化疗还会损害人体的免疫机制，而细胞免疫缺陷是形成肿瘤的重要原因，强而有效的细胞免疫应答对于肿瘤的清除至关重要，由于肿瘤细胞本身也存在免疫缺陷，可以逃避细胞免疫的攻击，且会产生大量的免疫抑制因子[12]，因此多数肿瘤处于免疫抑制状态，这也是抗肿瘤治疗效果不佳，肿瘤易复发、转移的主要原因。T淋巴亚群介导的细胞免疫能够遏制癌细胞生长，促进其凋亡，具有免疫调节功能，是组成人体免疫机制的关键部分[13]。T细胞按照其功能和表面标志物可分为不同的种类，CD4+是辅助T细胞的表面标志物，可以协助抗体的生成，通过调控或辅助其它淋巴细胞发挥免疫应答作用；CD8+是细胞毒T细胞的表面标志物，可以直接杀灭受感染的细胞，具有直接抗肿瘤及免疫调节作用，且与患者的预后关系密切。当免疫力不足时,CD8+上升,CD4+下降,CD4+/CD8+比值缩小，正常情况下，人体内环境保持稳定状态时，CD4+/CD8+趋于动态平衡，而肿瘤细胞的产生及恶性增殖，使人体内环境的稳态遭到破坏，免疫系统紊乱，此时表现为CD4+/CD8+比值下降[14]。故而，通过调整人体的内环境、修复受损的免疫功能，成为治疗胃癌伴腹腔积液的新途径。

顺铂是非特异性水溶性广谱抗癌药，活性高，可杀灭各期肿瘤细胞。有研究指出，腹腔灌注顺铂，其腔内浓度峰值是血液中的20倍，浓度时间下面积是其12倍[15]。同时，顺铂渗入肿瘤细胞的浓度相对较强，因而是治疗胃癌腹腔积液的理想用药。然而，通过临床应用观察发现，接受顺铂治疗的患者出现胃肠道反应、骨髓抑制、肾脏毒性的比率较高，晚期肿瘤患者往往不能耐受，被迫中断化疗或者改用其他化疗方案，使顺铂的应用受限[16]。胎盘多肽是从胎盘中提取的一类可透析、可超滤的小分子活性多肽生物制剂，是由游离氨基酸、核酸总糖等物质组成的，相对分子量小于6000。中医称胎盘为紫河车，是固本培元的常用药，《本草纲目》曰：“紫河车味甘或咸，其性温，有安心养血、补精益气、解毒等功效，对疲劳、消瘦、衰弱者有奇效”。现代药理证实胎盘多肽能够增强细胞介导的免疫应答，清除体内自由基，修复机体内环境，激活T淋巴细胞，增加白细胞、中性粒细胞及淋巴细胞数量，并具有免疫监视功能；同时刺激骨髓造血功能，使其增殖、分化，使分子活性增强，改善贫血，提升白细胞数量，减轻化疗产生的血细胞毒性；胎盘多肽还可促进DNA的损伤修复，抗突变、抗变态反应，维持基因稳定性及其正常表达，免疫修复作用值得肯定[17]。顺铂与胎盘多肽的联合应用，极大的克服了单独使用顺铂的弊端，既保证了顺铂的抗癌疗效，也进一步加速了腹腔积液的消退，产生协同作用，提升了患者的免疫力，减少了不良反应的产生，获得了较满意的治疗效果。

本次临床观察结果显示，两组患者腹腔积液的近期疗效无明显差别，治疗前，两组患者CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+免疫指标比较，差异无统计学意义；治疗后，治疗组患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+高于对照组，CD8+下降明显，差异有统计学意义;治疗组Karnofsky评分改善加稳定率比对照组高，不良反应发生率比对照组低，差异比较均有统计学意义。表明胎盘多肽可以增强患者的免疫功能，因免疫功能的强弱与肿瘤的消长呈负相关，故修复和完善机体的免疫系统，可达到明显的肿瘤抑制的效果[18]。

综上所述，胎盘多肽注射液作为一种辅助治疗方式，可显著改善胃癌伴腹腔积液患者的免疫功能，降低化疗带来的不良反应，提升患者生活质量。因本研究的样本数目有限，且未能对患者进行长期随访，尚有不足之处，需待进一步研究。