肺良性转移性平滑肌瘤4例临床分析

吴仕波 徐国栋 吴宏成

[摘要] 目的 复习肺良性转移性平滑肌瘤（BML）的临床病理特点及探讨其发病机制。 方法 收集2002年以来病理学诊断的4例肺良性转移性平滑肌瘤患者，结合文献复习该病临床表现、病理学特点、诊断及鉴别诊断、治疗及预后及其发病机制。 结果 1例同时发现子宫肌瘤及肺内病灶；3例既往有子宫肌瘤病史。4例患者影像表现为单发或多发大小不一的肺内结节。肺内组织病理形态与子宫肌瘤相似，免疫组化vimentin、desmin、SMA、actin、ER、PR均阳性。诊断该病后3例行双侧卵巢切除术，1例服用中药治疗，随访至今，去势治疗3例疾病更稳定。结论 肺良性转移性平滑肌瘤非常罕见，发病机制欠清楚，常与子宫肌瘤先后或同时出现，目前治疗还没有明确的共识，去势治疗的患者肺内病灶比观察的患者稳定。一般预后较好。

[关键词] 平滑肌瘤；肺脏；转移；发病机制

[中图分类号] R734 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）18-0057-04

[Abstract] Objective To review the clinicopathological features of lung benign metastatic leiomyoma（BML） and explore its pathogenesis. Methods 4 patients with pulmonary benign metastatic leiomyoma who had been diagnosed pathologically since 2002 were collected. Based on the literature， the clinical manifestations， pathological features， diagnosis and differential diagnosis， treatment， prognosis and pathogenesis of the disease were reviewed. Results Uterine fibroids and lung lesions were found in one case at the same time. There were a history of uterine fibroids in 3 cases. In the 4 patients， the image showed single or multiple pulmonary nodules of varying sizes. The pathological morphology of the lung tissue was similar to that of uterine fibroids. Immunohistochemistry was positive for vimentin， desmin， SMA， actin， ER， and PR. After the diagnosis of the disease， 3 patients were given bilateral oophorectomy and 1 patient was given Chinese medicine. The patients were followed-up to date， and 3 cases were given castration to receive more stable disease.Conclusion Lung benign metastatic leiomyoma is very rare and its pathogenesis is unclear， which often occurs with uterine fibroids one after another， or at the same time. At present， there is no clear consensus on treatment. Patients treated with castration show a more stable lung lesion than those patients under observation， and the general prognosis is better.

[Key words] Leiomyoma； Lungs； Metastasis； Pathogenesis

Steiner PE[1]在1939年首次發现并认识良性转移性平滑肌瘤，当时认为其为原发性肺部肿瘤，命名为纤维平滑肌瘤性错构瘤。本文报道4例诊断该病的患者，并结合文献复习该病的临床病理特点并探讨其发病机制，现报道如下。

1 临床资料

例1，女性54岁，发现“子宫肌瘤”3年，未行手术治疗；无肺部症状，体检发现右上肺病灶；胸部CT提示右上肺单发结节，平扫平均密度43.7 HU，增强后平均密度114.0 HU，纵膈淋巴结未见肿大；影像诊断右上肺良性占位，硬化性血管瘤考虑（图1）；血CEA、Ca125、Ca199无异常；行右上肺叶切除术诊断为良性转移性平滑肌瘤。1个月后行双侧卵巢及子宫切除术（表1）。

例2，女性41岁，否认基础疾病史；因月经量多及紊乱发现子宫肌瘤入院，无肺部症状；胸部CT提示双肺多发结节，最大一枚结节平扫密度平均25 HU，增强后密度80.0 HU，纵膈淋巴结未见肿大；CT诊断双肺多发结节灶，考虑良性（图2a-c）；血CEA、Ca125、Ca199无异常；腹部CT提示子宫肌瘤（图2d）；同时行右下肺楔形切除术及子宫切除术后诊断为该病（表1）。

例3，女性48岁，10年前行子宫肌瘤切除术；患者无肺部症状，体检CT提示双肺多发小结节病灶，0.2～0.8 cm大小，中下肺为主，最大结节平扫密度23.8 HU，增强平均密度37.2 HU。肺门及纵膈淋巴结无肿大（图3）；影像学诊断考虑转移性肿瘤。血CEA、Ca125、Ca199无异常。PET-CT检查FDG代谢无异常增高。行胸腔镜下肺活检诊断为该病（表1）。

例4，女性49岁，11年有子宫肌瘤切除史，体检CT提示双肺大小不等的结节及肿块，最大病灶6.3 cm×5.1 cm肿块，平扫密度平均42.4 HU，增强平均密度57.8 HU。无纵膈及肺门淋巴结肿大（图4）；影像学诊断考虑转移性肿瘤。患者无肺部症状。血CEA、Ca125、Ca199无异常。腹部CT提示无异常。行CT引导下16G巴德枪经皮肺活检诊断为该病（表1）。

2 病理资料

4例患者肺部病理标本的获取，3例通过外科手术活检标本，1例应用巴德枪经皮肺组织活检。4例患者肺部病灶病理提示肿瘤细胞梭形，细胞密集区呈束状、编织状排列；未见核分裂象，细胞分化良好，无非典型性、无坏死（封三图3）。3例瘤细胞间存在散在分布肺泡和呼吸性细支气管结构。4例免疫组化：vimentin、desmin、SMA、actin阳性（封三图4-10），ER、PR阳性（封三图8、9），HMB-45、Ki-67、p53阴性。3例肺泡上皮TTF-1阳性（封三图10）。复习4例子宫肌瘤的病理组织切片，组织学为良性平滑肌瘤（封三图11）；肺部病灶病理形态与之相似。

3 治疗及随访

例1患者在右上肺切除术后1个月行双侧卵巢及子宫切除术；术后无其他药物治疗，随访至今84个月，无新发病灶。例2患者行右下肺楔形切除及子宫切除术后，未进一步行卵巢切除术，随后一直中药调理，随访至今72个月，原肺内病灶稍有增大，未发现其他新发病灶。例3患者在明确该病后，行双侧卵巢切除术，并口服来曲唑2.5 mg/d，随访60个月，胸部CT肺内小结节病灶较前减少，无新发肺部病灶。例4患者在经皮肺活检明确诊断后，行卵巢切除术，术后观察等待至今36个月，胸部CT复查病灶基本稳定。

4 讨论

良性转移性平滑肌瘤（BML）的定义为组织学良性表现的平滑肌瘤的子宫外转移，同时从形态学标准排除平滑肌肉瘤[3]。有人认为BML是误称，用“栓塞”描述比转移更准确，即原发的子宫平滑肌瘤发生静脉内平滑肌瘤栓，经脉管转移[3]。既往或同一时间发生的子宫内平滑肌瘤或子宫血管内平滑肌瘤病总是被认为与该病关联[4]。该病一般多发生在育龄妇女、绝经前妇女及有子宫肌瘤手术史患者。国外也有个例报道发生于绝经期妇女[5，6]及发生在隐静脉、横膈、臀部软组织的男性患者[7]。肺是BML最好发的部位，其他部位包括淋巴结、腹腔、后腹膜、心脏、脑、骨和皮肤，胸背部骨骼肌肉系统及软组织，臂丛神经也有被报道[4]。患者往往没有肺部症状，无意中通过胸部影像学发现肺部病灶[7]。Kayser等[8]报道从子宫切除后到肺内病变发生平均时间间隔14.9年。本组患者在发现肺部病灶时无咳嗽、气促等肺部症状，从胸腹部CT或PET-CT分析，除子宫及肺内病灶外，未发现其他部位存在病灶；2例从既往子宫肌瘤手术到肺内发现病灶平均时间跨度长达10.5年。

BML在肺部的特征性的影像学表现边界清楚的肺内孤立或多发结节样病灶，结节大小从几毫米到数厘米不等。粟粒样结节不常见，支气管腔内肿块、结节内空洞，肺内及纵隔淋巴结肿大非常罕见。典型的结节一般无钙化，增强后无强化[7]。多发结节伴囊肿并发气胸的病例也有报道[7-10]。在影像学上，该病需要与错构瘤、硬化性血管瘤、肺部转移性肿瘤、肺结核、淋巴管平滑肌瘤病等多种疾病相鉴别。本组病例1例为单发结节，3例表现大小不一的多发结节，小结节呈粟粒样改变，大病灶有超过6 cm肿块，结节边界清楚，无分叶及毛刺，无空洞、钙化，无囊性变，也无纵膈及肺门肿大淋巴结。与文献报道基本符合。但本组病例中，2例增强后病灶轻微强化，增加10 HU左右，另外2例强化明显，分别增加70 HU和55 HU，与既往认为病灶强化不明显的观点有一定差別。在临床工作中，对有子宫肌瘤手术史，肺内出现单发或多发边界清楚的结节病灶，肺外其他组织未发现有恶性肿瘤的患者，应增加平滑肌瘤肺转移疾病的鉴别诊断，减少误诊、漏诊。Awoniyi 等[3]建议患有子宫平滑肌瘤的生育期妇女要做常规胸片检查排除是否存在该病可能。

组织病理学上，该病表现肺脏结节单发或多发，大小不等。肿瘤切面灰白色，质中偏韧，与周围肺组织边界清楚，无包膜。肿瘤细胞梭形或卵圆形，呈束状或编织状排列，平滑肌细胞分化良好，无异型，未见核分裂象，亦无坏死。免疫组化： vimentin、SMA、desmin、MSA、ER、PR均阳性，CD34、CK均阴性，p53 低表达或阴性，Ki-67增殖指数<3%[11-12]。鉴别诊断包括伴有明显平滑肌成分的错构瘤、原发性平滑肌瘤及平滑肌肉瘤、转移性高分化平滑肌肉瘤、淋巴管平滑肌瘤病[13-15]。本组病例肿瘤细胞排列疏密分布不均，细胞密集区呈束状、编织状排列，疏松区细胞稀少、水肿样；其中3例瘤细胞间存在散在分布肺泡和呼吸性细支气管结构。4例肺内病灶与子宫病灶瘤组织病理学形态较为一致。

由于BML多种不同的临床行为，其起源至今仍存在争议，发病机理目前存在三种假说。第一种假说认为是受激素影响肺内平滑肌细胞增殖性病变或体内异常的激素水平导致多中心原发的平滑肌瘤，如同静脉内平滑肌瘤病和播散性腹膜平滑肌瘤呈多灶的平滑肌增生性病变[10]，或类似肺淋巴管平滑肌瘤性错构瘤一样，可以先后出现在肾、腹膜和肺，而不能说它们是因果转移的关系。支持该假说的证据主要有瘤细胞雌激素、孕激素抗体阳性；随抗雌激素等治疗部分肿瘤病灶能缩小；也能解释无手术病史的患者肺内出现的病灶或子宫及肺内同时出现病灶的患者。但是同样类型的肿瘤发生在男性患者或正常情况下无平滑肌的某些部位；以及子宫及肺内病灶的基因研究的单克隆起源[12]不支持该假说[16-17]。第二种假说认为是由于子宫或平滑肌瘤切除术引起局部创伤挤压，造成肿瘤获得进入血管的通道。子宫及肺内病灶的基因研究的单克隆起源[12]支持该假说；但此种假说无法解释无手术病史的患者肺内出现的病灶或子宫及肺内同时出现病灶的患者；也不能解释为何经血转移的瘤细胞一般都要经过这么长的时间的潜伏才出现病灶；且病变组织内包含有多少不等的残留肺泡，肺组织内血管未见有瘤栓，这些不是转移性肿瘤的特点[18]。第三种假说认为BML是一种高分化的平滑肌肉瘤。有研究者认为，对子宫平滑肌瘤的病理检查不够详细，如取材不够、没有记录核分裂数等，因此怀疑其良性本质[11]。几乎所有的平滑肌肉瘤表现出复杂及不平衡的染色体畸形，而部分良性平滑肌瘤患者也能发现类似染色体畸形[3，12]。国内易祥华等[13]研究发现瘤细胞同时具有肌纤维母细胞的特点，但对于转移瘤的来源和性质存在争议。所以该病性质的最后定论尚需积累更多的病例资料进一步研究。本组病例中，2例既往有子宫肌瘤手术史，2例既往无子宫肌瘤手术史，4例子宫病灶最终复习病理形态上不支持肉瘤，这些情况更支持第一种发病机制假说。

由于病例数量关系，针对该病至今没有标准的治疗方案。肿瘤往往和激素有关，雌孕激素抗体往往阳性，绝经或怀孕后会明显延缓这些病灶的进展[5，7]。而绝经后患者，其瘤细胞雌激素受体往往阴性，病灶常常惰性生长[4]。目前治疗方案包括密切观察、外科手术、双侧卵巢切除术、黄体酮、它莫西芬、雷洛西芬、芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂、卵巢放疗及全身化疗[7]。有报道该病在切除肺内病灶后疾病再次于不同部位复发并进展，切除肺内病灶后的中位生存期94个月[19-20]。由于大部分报道的病例缺乏长期的随访，是否所有的BML患者还是其中的亚型存在病灶复发的潜能或者是本身在最初手术时就存在的微病灶生长，这些存在不确定性[3]。大部分患者预后良好，小部分肿瘤据报道拥有恶性的生物学行为，并最终导致患者死亡[3]。本组病例在明确诊断后3例行双侧卵巢切除术，1例随后予芳香化酶抑制剂口服治疗，随访至今，1例肺内未发现任何病灶，1例病灶减少，1例病灶总体稳定；另外1例未行去势治疗，采用中药治疗，随访至今，病灶有增大。正是由于该病罕见，发病机理不清楚，妇产科或呼吸科医生对治疗也没有很好的共识，本组中的病例治疗也不尽相同，包括观察、卵巢切除去势治疗；随访至今，去势治疗的3例患者肺内病灶要比未去势治疗的1例控制的理想，在发病机制上似乎也更支持第一种假说。

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（收稿日期：2018-01-12）