血清胆红素水平与2型糖尿病血管病变相关性的研究

任丽燕

[摘要] 目的 探讨血清胆红素水平与2型糖尿病血管病变是否相关。 方法 本课题将2017年入住我院内分泌科的糖尿病患者分为无血管病变组（0组）、单纯视网膜病变组或单纯颈动脉病变组（1组）、两种血管病变组（2组），比较三组间胆红素水平差异。最后对三组进行多因素Logistic回归分析，了解胆红素水平是否与血管病变程度相关。 结果 0组与1组、0组与2组的总胆红素、间接胆红素水平比较，具有显著性差异（P<0.01）。Logistic相关分析提示总胆红素、间接胆红素、直接胆红素水平均与糖尿病患者血管病变严重程度无相关性。 结论 胆红素下降可能并不是血管病变的原因，胆红素作为内源性抗氧化剂，它的下降是糖尿病血管病变抗氧化应激增强的结果。

[关键词] 2型糖尿病；总胆红素；直接胆红素；间接胆红素；血管病变

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）18-0008-04

[Abstract] Objective To understand whether serum bilirubin levels are associated with vascular lesions in type 2 diabetes. Methods In this study， the diabetic patients admitted to our department of endocrinology in 2017 were divided into avascular disease group（group 0）， simple retinopathy group or simple carotid artery disease group（group 1）， and two vascular disease groups（group 2）. Compared differences in levels of bilirubin between the three groups. Finally， 3 groups were subjected to multivariate logistic regression analysis to understand whether bilirubin levels were related to the degree of vascular lesions. Results There were significant differences in total bilirubin and indirect bilirubin between group 0 and group 1， 0 and 2（P<0.01）. Logistic correlation analysis revealed that there was no correlation between total bilirubin， indirect bilirubin， and direct bilirubin levels and the severity of vascular lesions in diabetic patients. Conclusion The decrease of bilirubin may not be the cause of vascular lesions. Bilirubin is an endogenous antioxidant and its decline is the result of enhanced antioxidative stress in diabetic vascular lesions.

[Key words] Type 2 diabetes； Total bilirubin； Direct bilirubin； Indirect bilirubin； Vascular disease

自1987年膽红素在一项体外实验[1]中被发现具有保护细胞膜免受氧化应激损伤的作用后，生理浓度的胆红素对脑血管疾病、心血管疾病及糖尿病血管病变的发生、发展有了广泛的研究。近年来发现，胆红素是一种生理功能广泛的天然的内源性抗氧化剂，它具有抗自由基、抗炎、抗补体、抗免疫和抗血管平滑肌增殖作用。糖尿病是临床多发病，其主要的并发症之一就是血管病变，糖尿病视网膜病变及冠脉病变是常见的糖尿病的微血管病变及大血管病变，颈动脉是动脉硬化的好发部位，冠脉及颈动脉具有相同的解剖结构特点和动脉粥样硬化机制，颈动脉可作为观察冠状动脉硬化病变的窗口[2]。国内外研究发现，颈动脉粥样硬化与冠脉粥样病变程度间存在正相关性[3]。颈动脉彩超操作方便、廉价，临床中常用颈动脉彩超评估身体大血管的粥样病变程度。本课题为了研究胆红素水平在不同血管病变组别间是否存在差异，了解胆红素水平是否与糖尿病血管病变有相关性，对不同血管病变组别的胆红素水平进行比较，并进行相关分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本课题选取2017年1月～2018年1月入住我院内分泌科的糖尿病患者252例作为研究对象，其中男140例（55.6%），女112例（54.4%），平均年龄（57.5±1.2）岁。将所有研究对象按血管病变程度分为0组（63例），无血管病变组，1组（122例），单纯视网膜病变组或单纯颈动脉病变组，2组（67例）：两组两种血管病变组。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①既往已诊断糖尿病，有接受治疗或无接受治疗的；②既往无诊断糖尿病的患者按《中国糖尿病防治指南（2016版）》[4]诊断标准确诊糖尿病。

1.2.2 排除标准 急性感染性疾病、肿瘤、严重的肝、心、肾功能损害和自身免疫性疾病者、糖尿病酮症酸中毒、贫血、严重肝病、近期大剂量使用维生素C或维生素E、G6P缺乏症、服用激素的患者等。

1.3 方法

1.3.1 眼底检查 所有患者入院后由眼科专科医生进行系统的眼科检查，包括验光、散瞳、视力、裂隙灯下眼底检查、眼底血管照相，必要时行眼底血管荧光素造影检查。视网膜病变诊断标准采用1985年第3届全国眼科学术会议通过的分期标准[5]。

1.3.2 生化指标检测 早晨空腹抽取肘静脉血5 mL检测生化指标。生化指标检测统一采用日立7600自动生化分析仪，由同一组专业检验医师操作。

1.3.3 颈动脉检查 使用美国GE-LOGIQ400及GE-LOGIQ5型彩色多普勒超声仪对患者进行颈动脉彩超检查。测量颈动脉内膜中层厚度（IMT），IMT>1.2 mm者局部增厚隆起，向管腔内突出为斑块形成。IMT>1.2 mm患者纳入颈动脉斑块组。IMT≤1.2 mm纳入无颈动脉斑块组。

1.4 統计学方法

采用SPSS22.0统计软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，计数资料用%表示。计数资料采用χ2检验，组间比较采用单因素方差分析，相关分析采用单因素Logitic回归分析法和多因素Logitic回归分析法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组间单因素方差分析

单因素方差分析结果显示，糖化血红蛋白、直接胆红素、间接胆红素、总胆红素、年龄这5个指标在0组、1组、2组间差异具有统计学意义（P<0.05），其余各指标在三组间差异无统计学意义（P>0.05）。LSD法多重比较显示，0组与1组糖化血红蛋白比较，差异有统计学意义（P<0.05）、0组与2组的直接胆红素比较，差异具有统计学意义（P<0.05），0组与1组、0组与2组的总胆红素、间接胆红素比较差异具有统计学意义（P<0.01）。0组与1组、0组与2组年龄比较，差异均有统计学意义（P<0.01），1组和2组年龄比较，差异均有统计学意义（P<0.05），1组和2组比较，除年龄外，各指标差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 单因素及多因素Logitic回归分析

将所有指标进行单因素Logitic回归分析，发现有4个指标与糖尿病患者是否发生血管病变有关，分别为年龄、直接胆红素、间接胆红素、总胆红素（表2），以血管病变种类作为应变量，将上述4个指标作为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果提示直接胆红素、间接胆红素、总胆红素均与糖尿病患者血管病变严重程度无相关性。见表3。

3 讨论

生理浓度的胆红素通过抑制炎性因子、减轻血管内皮功能损害以改善血管依赖性血管舒张反应[6]；血液中的胆红素是防止低密度脂蛋白氧化的天然屏障[7]，血清胆红素水平降低可引起低密度脂蛋白（oxidized modified LDL，OX-LDL）水平升高，而OX-LDL升高与血管粥样硬化密切相关[8]。因此，血清胆红素可降低血管粥样硬化的发生。近20年来关于胆红素与糖尿病、冠心病、高血压病、脑及全身血管病变的研究很多，国内及国外均有多项研究提示血清胆红素水平与代谢综合征、胰岛素抵抗[9]、糖尿病及糖尿病并发症，例如糖尿病肾病[10]、糖尿病视网膜病变[11]、糖尿病周围血管病变[12]等均呈负相关。蔡俊玮等[13]用Logistic回归分析显示糖尿病的病程、总胆红素是老年糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度增厚的独立危险因素，戴志刚等[14]发现颈动脉越狭窄的患者，其间接胆红素、总胆红素值就越小，且颈动脉狭窄的程度与间接胆红素、总胆红素的数值呈负相关（r=-0.726、-0.759，P<0.05）。

晏丕军等[15]发现2型糖尿病患者的踝肱指数病变组的总胆红素水平明显低于正常组。Yasuda等[16]对1672例糖尿病患者和糖耐量受损患者按血清胆红素水平进行分组，Logistic分析发现，无论是糖尿病还是葡萄糖代谢受损患者，升高的血清胆红素水平都可以预防糖尿病视网膜病变，并与已知的糖尿病视网膜病变危险因素无关。Najam等[17]对1761例40岁以上的中国糖尿病人群进行研究，同样发现血清胆红素水平与糖尿病视网膜病变呈负相关。同时，对于1型糖尿病，Tiwari等[18]研究发现血红素加氧酶（HO）系统和相关产物，包括一氧化碳、铁蛋白和胆红素能够抑制免疫/炎症反应，且上调HO-系统可增加胰岛β-细胞胰岛素释放并降低高血糖。提示胆红素对糖尿病的发生、发展以及糖尿病微血管、大血管病变的发生有着重要影响。但国外亦有部分研究出现了不同的结论，一项关于糖尿病与胆红素的研究显示，新发老年糖尿病患者血清总胆红素、直接胆红素和间接胆红素水平均增高，但糖尿病病程中又逐渐降低，相关分析结果提示总和间接胆红素水平在与T2DM没有显著相关，不支持中老年人群血清胆红素水平与T2DM事件之间的保护性关联；相反，直接胆红素水平与T2DM发生风险呈正相关[19]。一项日本2511例2型糖尿病患者关于胆红素及糖尿病肾病的研究显示：基线血清胆红素水平与患者患病后一年的尿蛋白-肌酐比值显著相关（P<0.001）。然而，这一结果在血红蛋白水平调整后消失了，此项实验得出的结论为2型糖尿病患者中，血清胆红素水平与糖尿病肾病进展无关，血清胆红素水平的改变可能是糖尿病肾病进展过程中血红蛋白改变的表现[20]。

本课题的统计分析结果随着血管病变种类的增多，间接胆红素、总胆红素逐渐下降，0组与1组、2组的方差分析比较均有统计学意义，提示是否合并血管病变患者间的胆红素水平差异明显，但同样是血管病变组的1组和2组比较，虽然病变的严重程度不同，间接胆红素、总胆红素差异无统计学意义，随后的回归分析提示直接胆红素、间接胆红素、总胆红素均未提示与糖尿病患者血管病变严重程度有相关性，此结论和血管病变的严重程度与胆红素水平呈负相关的部分研究结果出现分歧。根据本课题所得结果，既然有无血管病变的糖尿病患者间的胆红素水平差异明显，但却无相关性，提示胆红素下降可能并不是血管病变的原因，可能是血管病病变患者体内氧化活性增强，使抗氧化剂的消耗过多，胆红素作为内源性抗氧化剂，其下降是糖尿病血管病变抗氧化应激增强的结果。

本课题的不足：（1）纳入研究的患者例数平均年龄57.5岁，年龄偏大，且未统计患者高血压、吸烟及其他治疗情况。（2）样本量偏少，只有252例患者纳入研究。（3）胆红素的浓度不仅取决于其排泄，也取决于其生成速度，本课题的排除标准只有排除贫血、严重肝病、近期大剂量使用维生素C或维生素E、G6PD缺乏症等临床多发病的患者，并未对临床少见的其他的可出现胆红素异常的疾病进行排查。（4）数据未对溶血标本进行统计，亦有可能影响统计结果。（5）本课题以颈动脉作为糖尿病大血管代表，最好是以冠脉或肾动脉作为代表。

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（收稿日期：2018-03-10）