术前FIB、D—D水平对胃肠道间质瘤患者预后的预测价值

殷洁烽 张喆 林聪利

[摘要] 目的 分析术前纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）水平对胃肠道间质瘤（GIST）患者预后的预测价值。 方法 选取2012年1月～2014年4月在我院诊治的80例GIST患者为研究对象，对所有患者行手术干预，术后随访3年，调查患者术后3年的一般资料及总生存率，并分析影响GIST患者预后的主要因素。 结果 GIST患者术后三年的总生存率为75%，经单因素分析发现，患者的美国国立卫生院（NIH）危险分级、FIB水平、D-D水平及癌胚抗原（CEA）水平可显著影响患者预后（P<0.05）；经Cox回归分析发现，FIB及D-D水平是影响GIST患者预后的主要因素。 结论 术前FIB及D-D水平对GIST患者的预后有较高预测价值。

[关键词] 胃肠道间质瘤；纤维蛋白原；D-二聚体；预测价值

[中图分类号] R735 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）18-0027-03

[Abstract] Objective To analyze the predictive value of preoperative fibrinogen（FIB）and D-dimer（D-D）levels in patients with gastrointestinal stromal tumors（GIST）. Methods 80 patients with GIST who were diagnosed and treated in our hospital from January 2012 to April 2014 were selected as the study subjects. All patients underwent surgical intervention. The patients were followed up for 3 years. The general data and overall survival rate after 3 years of operation were investigated， and the main factors affecting the prognosis of patients with GIST were analyzed. Results The overall survival rate of GIST patients after 3 years of operation was 75%. Univariate analysis found that the patient's National Institutes of Health（NIH） risk classification， FIB levels， DD levels and carcinoembryonic antigen（CEA） level could significantly affect the prognosis of patients（P<0.05）. Cox regression analysis found that FIB and DD levels were the main factors affecting the prognosis of GIST patients. Conclusion Preoperative FIB and D-D levels have a high predictive value for the prognosis of patients with GIST.

[Key words] Gastrointestinal stromal tumor； Fibrinogen； D-dimer； Predictive value

胃腸道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，约占胃肠道恶性肿瘤的1%～3%[1]。由于GIST对化疗和常规放疗均不敏感，临床通常采用手术进行治疗，但其预后较差，术后两年内的转移复发率高达50%[2，3]。因此，对GIST患者术后疗效的预测在GIST患者临床治疗中有一定指导意义。有研究表明[4]，血流中凝血与纤溶反应的异常可在一定程度上影响肿瘤的发生。纤维蛋白原（FIB）是血浆中重要的凝血因子，D-二聚体（D-D）是一种特异性纤溶过程标记物[5，6]，本研究旨在通过分析术前FIB及D-D水平对GIST患者预后的预测价值，为GIST患者的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月～2014年4月在我院诊治的80例GIST患者为研究对象，其中，男42例，女38例，平均年龄（55.33±11.02）岁；肿瘤分化程度：低度分化15例，中度分化42例，高度分化23例；术前转移情况：无转移37例，淋巴结转移43例。所有患者均自愿参与且签署知情同意书。

1.2 纳入标准

①年龄40～70岁；②CT诊断确诊为原发性GIST且术前未行靶向治疗；③术前血常规检测：血红蛋白>100 g/L，血小板>100×109/L，白细胞>3.5×109/L；④术前未出现肺栓塞、静脉栓塞等现象。

1.3 排除标准

①术前一个月内用过阿司匹林、肾上腺皮质激素和雌激素等影响凝血功能的药物；②GIST辅助治疗后复发者；③有心、肝、肾等其他主要脏器功能不全者。

1.4 方法

1.4.1 术前检测 所有患者均取清晨空腹状态下静脉血2 mL，注入真空抗凝管中，充分混匀，离心分离15 min，离心半径为18 cm，转速为3000 r/min，取血浆层置于-20℃环境中待检。采用酶联免疫吸附法检测各患者体内的D-D与癌胚抗原（CEA）水平，采用凝血酶法检测各患者的FIB水平。

1.4.2 随访 所有患者均采用查房、电话询问、门诊复诊等方式进行随访，记录患者的术后恢复、肿瘤转移、复发及死亡情况。术后前6个月内，每月对患者进行1次随访，此后每6个月随访1次，随访时间截止至2017年5月。

1.5 观察指标

对比术后3年内不同性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、美国国立卫生院（NIH）危险分级、FIB水平、D-D水平及CEA水平患者的生存情况差异。

1.6 统计学方法

使用SPSS 20.0进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，患者术后3年内的生存情况采用Kaplan-Meier法进行分析，单因素与多因素分析均采用Cox比例回归风险模型分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存曲线

本研究共随访患者80例，随访3年后发现，患者术后恢复39例，肿瘤转移12例，肿瘤复发9例，死亡20例，患者3年总生存率为75%（60/80），见图1。

2.2 患者预后单因素分析

患者的NIH危险分级、FIB水平、D-D水平及CEA水平可显著影响患者预后（P<0.05），见表1。

2.3 Cox多因素分析

以患者术后3年内的生存情况为因变量，以单因素分析有意义的因素（NIH危险分级、FIB水平、D-D水平及CEA水平）为自变量，做Cox回归分析，结果发现，FIB与D-D水平是影响GIST患者预后的主要因素。见表2。

3 讨论

GIST是一类源于消化道间叶组织的常见肿瘤，具有潜在恶性和非定向分化的特点，好发于胃肠道、腹腔、卵巢等多种部位，主要表现为腹部肿块、消化道出血及腹部不适等症状[7-9]。GIST起病隐匿，发现时通常只能采用手术进行切除，但术后转移率及复发率较高，影响患者生活质量[10-12]。因此，GIST的早期预测在患者治疗中有一定指导意义。

近年来，有研究表明[13]，恶性肿瘤的发生通常伴随着凝血功能的紊乱，主要表现为机体抗凝血功能衰退及凝血功能亢进。本研究发现，患者的FIB水平是影响GIST患者预后的重要因素，在GIST患者的术后预测中有较高应用价值，分析原因为：FIB是血浆中含量最高的凝血因子，分裂后可形成纤维蛋白，为肿瘤的生长提供支架[14]，同时，徐继等[15]的研究显示，FIB可增強血小板对肿瘤细胞的黏附性，促进肿瘤细胞的转移。当肿瘤细胞进入血液循环时，肿瘤细胞可刺激血管壁释放大量组织因子，激活抑制酶，抑制FIB降解[16]，从而使FIB水平升高，增加术后肿瘤复发的机率，影响患者康复，因此术前患者血清中的FIB水平对患者预后有较高的预测价值。

Junquera C等[17]的研究表明，不同病情GIST患者血清中的D-D水平存在明显差异，本研究进一步分析发现，患者的D-D水平是影响GIST患者预后的另一重要因素，对GIST患者的预后有较高的预测价值。D-D是交联性纤维蛋白在纤溶酶降解后所形成的最终稳定}产物，是血液高凝状态的重要标记物，其水平可显著反映机体凝血状态[18，19]。恶性肿瘤细胞及其产物可与其宿主细胞相互作用，引起血液的高凝状态，激活机体的凝血系统，打破机体内的常规凝血与抗凝血状态[20]，从而导致患者血浆中的D-D水平显著升高，凝血功能增强，提高GIST患者术后肿瘤的复发率。

综上所述，GIST患者血清中的FIB水平及D-D水平是影响患者预后的主要因素，FIB水平及D-D水平的早期检测对GIST患者的预后具有较高的预测价值，临床可通过术前FIB水平及D-D水平的检测为GIST患者的治疗及预后提供指导。

[参考文献]

[1] Rutkowski P，St？覿 Pniak J. The safety of regorafenib for the treatment of gastrointestinal stromal tumors[J]. Expert Opin Drug Saf，2016，15（1）：105-116.

[2] Abdessayed N，Gupta R，Mestiri S，et al. Rare triad of periampullary carcinoid，duodenal gastrointestinal stromal tumor and plexiform neurofibroma at hepatic hilum in neurofibromatosis type 1：A case report[J]. Bmc Cancer，2017，17（1）：579-584.

[3] Dressler JA，Palazzo F，Berger AC，et al. Long-term functional outcomes of laparoscopic resection for gastric gastrointestinal stromal tumors[J]. Surg Endosc，2016，30（4）：1592-1598.

[4] 叶为德，邹丽芳，姚一芸，等.胃肠道恶性肿瘤患者凝血功能的研究[J].血栓与止血学，2015，21（4）：222-224.

[5] Boikos SA，Pappo AS，Killian JK，et al. Molecular subtypes of KIT/PDGFRA wild-type gastrointestinal stromal tumors：A report from the national institutes of health gastrointestinal stromal tumor clinic[J]. JAMA Oncol，2016， 2（7）：922-928.

[6] Tran Le MD，Jacob New BS，Jones JW，et al. Inhibition of fibroblast growth factor receptor with AZD4547 mitigates juvenile nasopharyngeal angiofibroma[J]. Anticancer Drugs，2017，7（10）：973-979.

[7] Cameron S，Beham A，Schildhaus HU. Current standard and future perspectives in the treatment of gastrointestinal stromal tumors[J]. Digestion，2017，95（4）：262-268.

[8] Toshirou N，Jean-Yves B，Seiichi H，et al. The standard diagnosis，treatment，and follow-up of gastrointestinal stromal tumors based on guidelines[J]. Gastric Cancer，2016， 19（1）：3-14.

[9] 王秀英.胃肠道间质瘤螺旋CT诊断价值[J].中国当代医药，2013，20（17）：10-12.

[10] Wada N，Kurokawa Y，Takahashi T，et al. Detecting secondary C-KIT mutations in the peripheral blood of patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor[J]. Oncology，2016，90（2）：112-117.

[11] Luo XF，Zhou LH. Prognostic significance of neutrophil to lymphocyte ratio in patients with gastrointestinal stromal tumors：A meta-analysis[J]. Clin Chim Acta，2018， 477（10）：7-12.

[12] Coe TM，Fero KE，Fanta PT，et al. Population-based epidemiology and mortality of small malignant gastrointestinal stromal tumors in the USA[J]. J Gastrointest Surg，2016， 20（6）：1132-1140.

[13] 汪超，彭萬仁，王雪委，等.胃癌患者凝血指标检测及临床意义[J].临床肿瘤学杂志，2017，22（6）：531-534.

[14] Gao Z，Wang C，Xue Q，et al. The cut-off value of tumor size and appropriate timing of follow-up for management of minimal EUS-suspected gastric gastrointestinal stromal tumors[J]. BMC Gastroenterology，2017，17（1）：8-16.

[15] 徐继，吴浩，叶再元，等.腹腔镜与开腹手术治疗胃肠道间质瘤的疗效及对外周血凝血功能影响的对比研究[J].中国医师杂志，2015，17（5）：660-663.

[16] Nishida T，Goto O，Raut CP，et al. Diagnostic and treatment strategy for small gastrointestinal stromal tumors[J]. Cancer，2016，122（20）：3110-3118.

[17] Junquera C，Castiella T，Mu？觡oz G，et al. Biogenesis of a new type of extracellular vesicles in gastrointestinal stromal tumors：Ultrastructural profiles of spheresomes[J]. Histochem Cell Biol，2016，146（5）：557-567.

[18] 蔡军，尹杰，张军，等.胃癌患者血浆D-二聚体检测的临床意义[J].临床和实验医学杂志，2014，13（11）：894-896.

[19] 张理想，韩文秀，韦之见，等.D-二聚体对胃癌患者的转移诊断价值及评估预后的研究[J].国际外科学杂志，2017，44（2）：99-103.

[20] 曹志华.恶性肿瘤患者血浆D-二聚体检测意义[J].中国民康医学，2017，29（5）：34-35.

（收稿日期：2018-01-15）