2种维持量枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的研究

应玲静，赵雨芳，王叶萍

(金华市中心医院，浙江 金华 321000)

原发性呼吸暂停是早产儿常见临床症状，如果不及时发现和治疗，极易引发脑缺氧损伤，且时间越长，后遗症机会越大[1]。在欧美国家治疗早产儿呼吸暂停指南中，枸橼酸咖啡因是一线药物，且取得了很好的临床疗效[2]。本研究比较2种维持量枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象

经我院医学伦理委员会批准，选取2015年6月至2017年6月住院的原发性呼吸暂停早产儿共110例为研究对象。纳入标准：(1)在本院出生，28周≤胎龄≤32周；(2)确诊原发性呼吸暂停：排除贫血、感染、低血糖、颅内出血等继发因素，符合呼吸暂停的诊断标准[3]；(3)家属签字同意行枸橼酸咖啡因维持治疗。退出或排除标准： (1)严重的先天性疾病，如染色体异常、多发畸形、遗传代谢性疾病等；(2)严重感染、出生时重度贫血等；(3)中途放弃治疗或自动出院。入选的早产儿随机分为观察组和对照组各55例，观察组1例染色体异常，1例放弃治疗，1例严重感染死亡，以上3例不进入治疗路径；对照组2例遗传代谢性疾病，2例染色体异常，3例复杂性先天性心脏病，2例严重感染死亡，以上9例不进入治疗路径。最终完成此研究的观察组共52例，对照组共46例。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 2组早产儿在发生呼吸暂停后常规采取物理刺激、开放气道、吸氧等治疗。若呼吸暂停发作>3次/d，则使用枸橼酸咖啡因，负荷量20mg/kg*d，24h后改维持量，观察组10mg/kg*d，对照组5mg/kg*d。2组均用药至呼吸暂停完全消失后7d停用。

1.2.2 一般情况 收集登记患儿的性别、胎龄、出生体重、出生5min的Apgar评分、新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)发病情况、胎产式。

1.2.3 观察指标 (1)治疗疗效。包括治疗有效率(开始用药72h后每天呼吸暂停发生次数比未用药前下降>50%或未复发[4])、呼吸暂停症状消失时间(自早产儿出生至最后一次呼吸暂停发作的时间，以生后小时数计算)、撤机成功率(枸橼酸咖啡因治疗过程中未使用机械通气或治疗开始48h内完成撤机[5])及吸氧时间(自早产儿出生至完全离氧的天数)；(2)不良反应。从开始用药至停用后3天，发生喂养不耐受、心动过速(心率>180次/分)、高血糖、高血压和电解质紊乱的情况；(3)临床结局。包括院内死亡、支气管肺发育不良(BPD)、早产儿视网膜病变(ROP)发生率及住院时间。

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0软件行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况比较

2组患儿一般情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般情况比较

2.2 疗效比较

观察组治疗有效率、撤机成功率高于对照组，观察组的呼吸暂停症状消失时间短于对照组(P<0.05)；而吸氧时间差别无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组疗效比较

2.3 不良反应比较

2组患儿喂养不耐受、心动过速、高血压、高血糖、电解质紊乱发生率间差别均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组不良反应比较[n(%)]

注：-代表采用Fisher确切概率法

2.4 临床结局比较

2组早产儿的院内死亡、BPD、ROP发生率及住院时间差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组临床结局比较

注：-代表采用Fisher确切概率法

3 讨论

治疗新生儿呼吸暂停的主要药物是甲基黄嘌呤类药物[6]，代表药物有咖啡因、茶碱及氨茶碱。由于肠道内吸收效果好、生物利用度高、安全范围大、半衰期长、无需监测血药浓度等优点，枸橼酸咖啡因已成为治疗新生儿呼吸暂停的首选用药，但最佳维持剂量尚未统一。Steer等[7]研究指出，枸橼酸咖啡因的维持量高达30mg/kg*d时安全性仍然非常好，剂量选择范围可在20～80mg/kg*d[8]。但其用量并非越大越好。Tracy 等[9]研究指出，枸橼酸咖啡因剂量为25mg/kg，大脑动脉血流下降20%左右，使用剂量为10mg/kg，大脑动脉血流恢复正常需要4h。

目前在治疗早产儿原发性呼吸暂停上，枸橼酸咖啡因的维持量推荐为5～10mg/kg*d[8]。本研究通过对疗效比较得出，观察组治疗有效率、撤机成功率高于对照组，观察组呼吸暂停症状消失时间短于对照组。这与其作用机制有关，咖啡因可阻断腺苷受体、激动呼吸中枢及提高呼吸肌收缩功能，较大剂量的咖啡因能更快地达到稳定的血药浓度，透过血脑屏障发挥作用。而2组患儿喂养不耐受、心动过速、高血糖、高血压、电解质紊乱的发生率及院内死亡、BPD、ROP发生率、住院时间均无明显差异，证实本研究使用的维持剂量10mg/kg*d不会增加不良反应及改变临床结局。这与赵颖等[4]的研究报道结果相符。

通过本研究得出，在早产儿原发性呼吸暂停的治疗上，枸橼酸咖啡因维持剂量10mg/kg*d比5mg/kg*d更能提高临床疗效，不会增加不良反应及改变临床结局。但本研究的样本数量不多，尚未对早产儿的远期影响等方面进行研究，有待更深层次的研究。