阿帕替尼后线治疗晚期恶性肿瘤的疗效分析

乔宏伟 陈丽霞

（包头医学院第一附属医院肿瘤内科，内蒙古 包头 014010）

恶性肿瘤的发病与死亡多以肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等为首要，多线治疗失败的晚期恶性肿瘤的后续治疗非常棘手。继手术、放化疗之后抑制肿瘤血管的新生已经成为临床上治疗肿瘤的重要手段和途径。阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂，可高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2），从而抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长[1-2]。该药于2014年10月被国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌三线或三线以上的治疗[3]。目前阿帕替尼尚未批准用于治疗其他恶性肿瘤，但是已在多种实体瘤中开展临床试验。为了探讨阿帕替尼在晚期恶性肿瘤治疗中的有效性和安全性，笔者于2017年1月至2017年6月将阿帕替尼应用于多线治疗失败的晚期恶性肿瘤患者，现总结报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料：回顾性分析2017年1月至2017年6月我院收治的阿帕替尼应用于多线治疗失败的晚期恶性肿瘤23例，随访至2017年10月30日。其中男性14例，女性8例，年龄38～72岁，中位年龄54岁，均经病理组织或细胞学检查确诊，为Ⅲ～Ⅳ期恶性实体瘤患者。病理组织学类型：胃癌6例，非小细胞肺癌4例，原发性肝癌4例，三阴乳腺癌4例，胸膜间皮瘤2例，腹膜后软组织肉瘤3例，既往均接受过手术或放疗、介入等局部治疗，两线至多线的联合化疗后出现疾病进展，其中阿帕替尼为四线后用药占26%，三线后用药占30.4%，二线后使用阿帕替尼的患者占43.5%。KPS评分≥70分，均具有CT或者MRI可测量的病灶，血常规、肝肾功能、凝血功能及心功能基本正常，预计生存期≥3个月。排除标准：有不可控制的高血压患者；有咯血、呕血、便血的患者。

1.2 治疗方法：口服阿帕替尼500 mg，每日1次，定时服用，每日定时监测血压。每2周定期复查血常规、尿常规及肝肾功能。若患者出现3～4级血液学不良反应、重度高血压及手足综合征、3～4级蛋白尿，须适当减量。若患者出现疾病进展或不能耐受的不良反应，应停止用药。治疗中1例患者因合并肺部感染死亡。可评价的患者共22例，其中2例患者因手足综合征而减量至250 mg。每28 d为1个周期，治疗1周期即可评价疗效及毒性。

1.3 疗效及不良反应评价标准：阿帕替尼治疗前前所有可测量病灶均有基线测量，以后每1个周期进行影像学检查测量病灶大小，肿瘤的近期疗效按实体瘤的疗效评价标准（RECIST）评价：完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）及疾病进展（progression disease，PD）。客观有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。无进展生存期（progress free survival，PFS）定义为从用药开始到疾病进展或其他疾病导致患者死亡的时间。不良反应评估依据常见不良反应事件评价标准（CTCAE 4.0）。

2 结 果

2.1 疗效：2017年1月至2017年6月我院收治的多线治疗失败的晚期恶性肿瘤23例，包括：胃癌6例，非小细胞肺癌4例，原发性肝癌4例，三阴乳腺癌4例，胸膜间皮瘤2例，腹膜后软组织肉瘤3例，治疗中1例非小细胞肺癌患者因合并肺部感染死亡。可评价的患者共22例，均完成了1～10个周期的治疗。治疗后完全缓解0例，部分缓解4例，疾病稳定11例，疾病进展7例，ORR为18.18%，DCR为68.18%。其中阿帕替尼为二线、三线、四线用药治疗的客观有效率和疾病控制率分别是，ORR：20% VS 28.57%VS0%，DCR：70% VS 71.42% VS 60%。22例患者的中位PFS为3.6个月（1.0～8.0个月）。不良反应主要为乏力、骨髓抑制、高血压、手足综合征。中位生存期（MST）需进一步观察。总疗效评价，见表1。

表1 22例患者疗效评价（例）

2.2 不良反应：最常见的不良反应是乏力（5/22），骨髓抑制（4/22），高血压（4/22），手足综合征（4/22），其次是肝功能受损（3/22）和腹泻（2/22）。余较少见的不良反应为恶心、呕吐，口腔溃疡，肌肉酸痛和蛋白尿。5例乏力患者均为轻度至中度乏力，无需调整剂量。出现骨髓抑制的4例患者均为Ⅰ、Ⅱ度毒性，口服地榆生白片后按时完成阿帕替尼治疗。有4例患者服药2周后出现血压升高，1例高血压3级，经降压药物治疗均可控制到正常血压。手足综合征发生率为18.18%，其中2例患者因2、3级手足综合征而减量至250 mg，且经对症治疗后好转；出现轻度肝功能受损的3例均为原发性肝癌患者，经保肝抗病毒治疗好转。不良反应发生情况，见表2。

表2 22例患者不良反应情况（例）

3 讨 论

我国人口众多，恶性肿瘤的发病率和病死率居高不下，如何更高效的延长晚期恶性肿瘤患者的生存期及生活质量一直是我国肿瘤医学界的挑战。尤其是多线治疗失败的晚期恶性肿瘤，已经无法从再次化疗中受益。抗血管生成治疗已经逐渐走向恶性肿瘤治疗的舞台，成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）介导的信号传导通路在调控肿瘤血管生成过程中发挥重要作用。VEGFR-2主要表达于内皮细胞，在调节细胞有丝分裂、血管生成及增强VEGF的弥散中起重要作用[5]。因此，VEGFR-2被认为与肿瘤血管生成关系最为密切[4-7]。阿帕替尼通过与VEGFR-2结合，来竞争性抑制VEGF与VEGFR-2结合及后来的VEGFR-2自动磷酸化，从而发挥强有力的抗肿瘤作用[8]。

阿帕替尼在晚期胃癌的Ⅱ或Ⅲ期临床试验中显示出较长期的生存获益。尽管目前阿帕替尼除了晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌三线或三线以外尚未批准用于治疗其他恶性肿瘤，但是已在多种实体瘤中开展临床试验。Li等[9]对144例二线以上化疗失败的晚期胃癌患者的随机对照临床研究，对于曾接受2种及以上化疗方案大量治疗，但最终失败的mGC患者，通过阿帕替尼治疗可改善其PFS及OS。阿帕替尼治疗晚期三阴性乳腺癌（Ⅱa、Ⅱb）（NCT01176669），研究A期以阿帕替尼750 mg/d为初始剂量，临床获益率达59.1%[10]。用阿帕替尼治疗晚期非鳞非小细胞肺癌随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床研究（NCT01270386）结果显示：阿帕替尼的客观有效率和疾病控制率明显优于安慰剂组，阿帕替尼组的mPFS明显延长[11]。阿帕替尼一线治疗进展期肝癌的Ⅱ期临床试验（NCT01192971）共纳入121例患者，随机分配接受阿帕替尼850、750 mg/d治疗，结果表明:阿帕替尼在进展期肝癌患者中有潜在的生存获益[12]。并且有多项临床研究及病例报道显示，阿帕替尼在软组织肉瘤[13]、恶性纤维组织细胞瘤[14]等多种晚期恶性肿瘤的治疗中显示出较好的治疗效果。

本研究通过对我院收治的阿帕替尼应用于多线治疗失败的晚期恶性肿瘤23例进行回顾性分析，了解其临床疗效、用药安全性，从而指导晚期恶性肿瘤的后线治疗。本研究可评价的患者共22例，结果显示：ORR为18.18%，DCR为68.18%，中位PFS为3.6个月。说明阿帕替尼在多线治疗失败的晚期恶性肿瘤的后线治疗中有一定疗效。进一步分析显示阿帕替尼为二线、三线、四线用药治疗的客观有效率和疾病控制率分别是，ORR：20% VS 28.57% VS 0%，DCR：70% VS 71.42% VS 60%。提出设想是否可以把阿帕替尼提前用于二线或更早治疗可能会带来更大的临床获益，仍然需要大量前瞻性临床实验研究来证实。另外，在安全性方面，本研究观察到的主要不良反应最常见的不良反应是乏力22.72%，骨髓抑制18.18%，高血压18.18%，手足综合征18.18%，其次是肝功能受损13.63%和腹泻9.09%。仅有9.09%患者因2、3级手足综合征而减量至250 mg，且经对症治疗后好转；其他不良反应均较易控制。总的来说，阿帕替尼500 mg/d耐受性良好，对多线治疗失败的晚期恶性肿瘤有一定的客观缓解率（18.18%）和疾病控制率（68.18%），延长患者的无疾病进展生存时间，带来临床获益，而且安全性良好不良反应可控，值得在多种实体瘤的治疗中进一步研究推广。