阿帕替尼治疗多线治疗失败晚期乳腺癌的近期疗效观察

聂 芳 王 颖 李文燕 王丽萍

（包头市肿瘤医院胸部肿瘤内科，内蒙古 包头 014000）

乳腺癌在我国女性恶性肿瘤中发病率较高，占我国妇科恶性肿瘤的第2位。早期乳腺癌患者，虽经手术、化疗和内分泌治疗可以降低早期乳腺癌的5年复发率及15年病死率[1]，但许多患者仍经历疾病的复发和转移。在新发乳腺癌患者中，3%～10%的女性在确诊时即出现远处转移。对于复发转移或晚期乳腺癌，尤其是一、二线蒽环类和紫衫类药物治疗失败或多药耐药后的乳腺癌，目前尚无标准的治疗方案，如何治疗多线治疗失败后的乳腺癌已成为临床一大难题。乳腺癌患者密集的肿瘤新生血管与乳腺癌的转移及预后不良有关[2-3]。近年来，以新生血管为靶点的靶向药物阿帕替尼在晚期恶性肿瘤中的应用已成为研究热点。甲磺酸阿帕替尼（Apatinib，艾坦）是新一代小分子血管内皮生长因子受体（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子（VEGF）结合后的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成[4]。研究证实该药对多种恶性实体肿瘤都有显著疗效[5]，而在晚期乳腺癌治疗中也正在开展更深入研究。我院肿瘤内科采用阿帕替尼治疗三线以上晚期乳腺癌患者，取得一定临床效果，近期疗效显著，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料：包头市肿瘤医院2015年1月至2016年12月期间收治的三线及以上治疗失败的晚期乳腺癌患者26例。年龄20～85岁，中位年龄51岁。均为Ⅳ期乳腺癌患者，其中肺转移10例，胸壁转移7例，脑转移2例，骨转移14例，肝转移7例。入选标准：①有明确病理诊断为乳腺癌；②临床诊断为Ⅳ期患者；③所有患者均有可按RESIST标准评价疗效的可客观测量病灶1～4处。④ECOG评分均为0～2分，预计生存时间＞3个月。⑤不合并肿瘤急症：上腔静脉压迫综合征、咯血等；⑥无严重基础疾病，如急性心梗、严重脑梗、肺源性心脏病、心力衰竭、无法控制的高血压等。该入选人群中伴有基础疾病情况：8例伴有2型糖尿病，7例伴有慢性支气管炎或肺气肿，5例伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病，5例伴有可控的高血压。见表1。所有患者均有本人或授权家属签署的靶向药物治疗知情同意书。

表1 26例患者的基本情况及临床特点[n(%)]

1.2 治疗方法：26例患者均给予甲磺酸阿帕替尼500毫克/次，1次/天，口服，持续应用至疾病进展或出现不能耐受的不良反应，治疗期间不应用其他抗肿瘤药物。治疗期间每日监测血压，每周复查血常规、尿常规、肝肾功、心电图。监测药物的不良反应情况。治疗4周后行CT检查。根据实体瘤疗效评价标准（RESIST）1.1版标准评价疗效，CR、PR、SD为有效，PD为无效。近期疗效观察终点为治疗后4周，若有效可继续治疗至疾病进展或出现不可耐受的不良反应，但暂不纳入本次评价体系。

1.3 疗效及不良反应评价：患者近期疗效按RESIST标准评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以CR+PR计算总有效率，以CR+PR+SD评价疾病控制率。不良反应根据美国国立研究院通用毒性标准（NCI-CTC）3.0标准进行评价。

1.4 统计学方法：采用SPSS 17.0进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料以百分数表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效：26例患者均完成治疗日期4周，均可评价疗效，其中CR 0，PR 5例，SD 14例，PD 7例，总有效率为19.2%（5/26），疾病控制率73.1%（19/26）。其中，亚组分为三线化疗后组、三线以上化疗后组及内分泌治疗失败组，组间比较差异无统计学意义。见表2。

2.2 不同部位预后情况：阿帕替尼治疗26例晚期乳腺癌的预后与转移部位无关，差异无统计学意义。见表3。

2.3 毒性反应：26例患者在治疗过程中有22例在治疗过程中出现Ⅰ～Ⅱ度不良反应，包括高血压15例，尿蛋白11例，手足综合征6例，尿潜血阳性5例，肝功能胆红素升高2倍以上4例，肾功能肌酐升高3例，心电图ST段异常4例。以上患者的不良反应均经药物治疗或无需特殊处理，均可耐受，不影响后期治疗；2例患者于服用1～2周后出现Ⅲ～Ⅳ度手足综合征，减量至250 mg/d后手足综合征降至Ⅰ～Ⅱ度，对症治疗后可耐受，继续低剂量口服。1例患者出现高血压Ⅳ级、尿蛋白（+++），经积极对症治疗及减量至250 mg/d后好转，继续低剂量口服治疗；1例患者口服药物1周后出现肝功能异常：胆红素升高至4倍以上，给予保肝对症治疗后好转，减量至250 mg/d继续治疗。主要不良反应以高血压（65.4%）及蛋白尿（46.2%）为主。见表4。

表2 26例晚期乳腺癌患者预后情况（例）

表3 不同转移部位预后情况

3 讨 论

乳腺癌是导致妇女死亡最常见的恶性肿瘤之一，病死率居女性各类恶性肿瘤的首位[6]。尽管随着我国乳腺癌诊疗技术的提高，可尽早发现早期乳腺癌，但术后仍有30%～50%的患者3～5年内出现复发和转移，还有一些患者首次确诊乳腺癌就已发生远处转移[7]。针对复发及转移的晚期乳腺癌治疗，通常临床采用化、放疗、内分泌治疗以及相应的靶向治疗等手段。虽然这些方法在一定程度上可延长患者的生存期，但也存在着一些经上述治疗无效的晚期乳腺癌患者，这些患者的治疗已成为临床难题。近年来，TDM-1、CDK4/6抑制剂、帕妥珠单抗等多种新药的出现，为复发难治性乳腺癌患者带来了一定希望。有研究表明，CDK4/6抑制剂palbocicib可将患者的平均生存时间增加至37.5个月[8]；抗HER-2治疗药物，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等，可使HER-2阳性乳腺癌患者的症状得到显著改善，联合用药的中位生存期时间长达5年[9]。然而，由于这类药物大部分还未在国内上市且价格昂贵，因此限制了其在临床中的应用。

表4 26例患者不良反应状况[n(%)]

抗肿瘤血管生成药物是一种阻碍血管生成的药物，通过抑制血管内皮生长因子的作用阻断肿瘤的血液供应，从而抑制肿瘤在体内扩散。阿帕替尼（Apatinib）是2014年我国自主研发的口服小分子抗血管生成药物，可以选择性结合并抑制VEGFR-2，从而抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长[4]。血管内皮生长因子（VEGF）及其受体VEGFR介导的信号传导通路在调控肿瘤血管生成过程中发挥着重要作用，在VEGFR中，VEGFR-2被认为与肿瘤血管生成关系最为密切[10]。在多数实体恶性肿瘤组织中，VEGFR较正常组织高表达[11]。同时研究表明VEGF与VEGFR-2结合后发生一系列的生物调控机制，增强血管通透性、诱导内皮细胞增殖并促进其迁移，在乳腺癌发展中起重要作用，与肿瘤的恶性程度及预后关系密切[12]。目前阿帕替尼已用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗[4]，但目前尚无治疗晚期乳腺癌的临床指征。

阿帕替尼单药治疗非三阴性转移性乳腺癌的多中心Ⅱ期研究结果显示，38例患者的中位PFS为4.0个月，36例可评价疗效的患者的客观缓解率（ORR）为16.7%（6/36），疾病控制率为（DCR）66.7%（24/36），中位生存时间（OS）为10.3个月[13]。另一项阿帕替尼治疗经多线治疗后转移的三阴性乳腺癌患者的多中心Ⅱ期研究结果表明，在22例可评估的ⅡA期患者中，8例达部分缓解，9例达稳定，中位PFS和中位OS分别为4.6个月和8.3个月；在56例可评估的ⅡB期患者中，ORR和临床有效率分别为10.7%和25%；至少接受1个疗程治疗的患者的中位PFS时间和中位生存时间分别为3.3个月和10.6个月[14]。上述两项Ⅱ期研究结果显示阿帕替尼单药治疗多线失败的晚期乳腺癌，无论是三阴性还是非三阴性，均有一定疗效。一项阿帕替尼治疗多线治疗失败的转移性乳腺癌的Ⅳ期临床观察中显示，可评价的27例患者中位PFS为3.1个月（1.0～6.1个月），其中阿帕替尼联合化疗患者的中位PFS为3.10个月，阿帕替尼单药化疗患者的中位PFS为3.46个月，差异无统计学意义（P＞0.05）[15]。

本项研究纳入的病例均为三线以上治疗失败的晚期乳腺癌患者，研究结果显示，阿帕替尼在晚期乳腺癌治疗中的近期疗效显著，客观有效率达19.2%，疾病控制率达73.1%，同时还显示不同部位转移瘤对药物治疗近期疗效无显著影响。本研究中，阿帕替尼的不良反应主要为高血压、蛋白尿、手足综合征，大部分为Ⅰ～Ⅱ度毒性反应，经减量及对症治疗可耐受，与既往研究结果相近[4]。因纳入病例较少、观察时间较短，该结果还有待进一步观察及论证。

综上所述，阿帕替尼治疗晚期乳腺癌有显著近期疗效，且耐受性良好，其主要不良反应为高血压、蛋白尿、手足综合征，不良反应较轻微，能够改善部分患者生活质量，是晚期乳腺癌三线以上治疗的一种有效手段。但是，目前该药物尚未进入临床指南用药，对于晚期乳腺癌的治疗仍在探索阶段，也有相关临床试验正在进行中，因此还需要长期及更大样本的临床研究来证实其疗效及安全性。