托伐普坦在重症心脏瓣膜病术后的应用效果观察

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重症心脏瓣膜病病人大多在术前即存在心力衰竭症状，甚至因长期疾病拖延引发利尿剂抵抗。主要原因是其抗利尿激素分泌增加，肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统被激活，心肌收缩能力下降引发低心排综合征，最终导致肾脏灌注不足，外周系统血容量增加。该过程加剧机体水钠潴留，加重心脏负荷，形成恶性循环[1-3]。而在心脏手术后，由于自身心脏稳定性被破坏，心脏功能遭受打击，短期内会加重利尿剂抵抗这一过程。此时循环系统对于容量较为敏感，一旦打破平衡，则会加重心力衰竭，引发不良事件。呋塞米等袢利尿作用较为强烈，但其通过抑制肾小管髓袢厚壁段对NaCl的主动重吸收使血钠浓度降低，机体利尿剂抵抗也随之加强。同时也会造成尿酸排泄障碍，进一步加重肾脏负担[4]。因此，合理选择高效利尿剂，在减轻心脏负荷的同时避免肾脏损伤显得尤为重要。托伐普坦是一类新型利尿剂，一种新型的利尿药物，它通过阻止血管加压素和集合管V2受体的结合，使水通道蛋白-2 不能移动到细胞膜表面，抑制尿液的浓缩，在不增加电解质排出的同时发挥利尿效果，起到抗心力衰竭同时纠正电解质紊乱的双重作用[5-7]。本研究观察托伐普坦对重症心脏瓣膜病病人术后临床症状和心功能改善的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 重症心脏瓣膜病的诊断标准目前国内尚有诸多争议，且根据各中心实际临床经验及侧重点不一，所提出来的范围和标准不尽相同。参考相关文献[8-9]符合如下两条或两条以上即可诊断：①术前合并有心室电风暴；②术前存在急性心力衰竭发作等不良事件，造成机械辅助通气及急诊手术者；③左室扩大者：左室舒张末内径(LVEDD)≥70 mm，左室收缩末内径(LVESD)≥55 mm且左室射血分数(LVEF)≤40%；④小左室者：LVEDD≤40 mm或左室舒张末容积(LVEDV)≤60 mL/m2；⑤术前属重度肺动脉高压，传统药物治疗无效者；⑥术前因右心功能不全造成肝硬化及肝脏触诊大于肋下4 cm者；⑦需同期手术者，如同期行冠状动脉旁路移植术、室间隔穿孔修补、室壁瘤切除等；⑧年龄≥70岁；⑨心功能Ⅳ级，内科治疗缓解不明显者；⑩心胸比≥0.8。

1.2 排除标准 围术期死亡；术后严重脑血管意外；术后气管切开；术后严重肝肾功能不全及反复室性心律失常；术后严重感染、中度以上贫血、术后严重低蛋白血症；术后安装循环辅助装置；收缩压小于 90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；妊娠、哺乳期妇女；对试验药物过敏者。

1.3 一般资料 选取2015年6月—2016年11月在南京鼓楼医院行外科手术治疗的34例重症瓣膜病病人，病人或家属均知情同意。其中男 16例，女18例；年龄43岁～81岁；术前诊断：二尖瓣病变9例，主动脉瓣病变 7例，三尖瓣病变3例，二尖瓣合并主动脉瓣病变 6例，二尖瓣合并三尖瓣病变9例，伴有陈旧性脑梗死3例。术前常规心脏超声提示LVEDD 70 mm～96 mm，LVEF20%～55%。胸部 X 线片提示心胸比率0.6～0.9。术前纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ级～Ⅳ级，随机分为托伐普坦组(15例)和对照组(19例)。托伐普坦组和对照组各项基础资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.4 治疗方法 全部病人行外科手术治疗，手术过程顺利，无手术意外。术后在病人成功脱机，恢复经口饮食后，在吸氧、限水限盐，运用洋地黄类、血管紧张素转换酶等抗心力衰竭治疗的基础上，对托伐普坦组病人加用托伐普坦片(浙江大冢制药有限公司，规格每片15 mg)，每次15 mg，口服，每日1次，院内持续给药，并告知其出院后继续服用4周。对照组病人给予呋塞米20 mg/d～80 mg/d，在出院后改为口服呋塞米片(每片20 mg)。

1.5 观察指标 记录病人24 h内的尿量；在手术前及治疗后7 d时复查B型脑钠肽(BNP)；检测用药前及用药后第1天、第3天、第5天血尿酸值、血钠浓度、血钾浓度；治疗1周后完善心脏超声检查，检测LVEF、每搏量(SV)、LVEDD、LVESD。

2 结 果

2.1 两组24 h内尿量、血钠值、血钾值、BNP、尿酸比较 治疗5 d后，与对照组比较，托伐普坦组病人24 h尿量明显增加，血清BNP、血尿酸明显降低，血钠升高，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表2。

表2 两组24 h内尿量、血钠值、血钾值、BNP、血尿酸比较(±s)

2.2 两组超声心动图参数比较 托代普坦组治疗后超声心动图参数 LVEF、LVEDD、LVESD、SV指标均较治疗前有所改善(P<0.05)；与对照组治疗后比较，托代普坦组治疗后LVEF改善(P<0.05)，但LVEDD、LVESD、SV比较差异无统计学意义。详见表3。

表3 两组超声心动图参数比较(±s)

2.3 两组安全性及不良事件比较 两组病人均未发生严重不良事件。对照组有1例病人因术后QT间期延长综合征(QT prolongationsyndrome)而引发晕厥，重入心脏重症监护病房治疗，经对症处理后好转康复出院。托伐普坦组中有1例病人因术后低氧血症二次气管插管，经呼吸机辅助、排除胸腔积液、抗感染等治疗措施后好转，亦康复出院。但托伐普坦组术后住院时间较对照组明显缩短(P<0.05)。详见表4。

表4 两组不良事件及术后住院天数比较

3 讨 论

临床上重症瓣膜疾病多合并有严重的心力衰竭。且由于中国目前的医疗特点，多数病人在经外科治疗前，已有长时间的内科保守治疗病史。以呋塞米为代表的袢利尿剂作为保守治疗的主要药物，可以减轻因心力衰竭诱发精氨酸加压素(AVP)过多分泌、交感神经等神经内分泌激活等引发的水潴留，缓解病人临床症状。但如长期大量使用呋塞米可引起电解质紊乱，如发生低钾血症、低钠血症，进一步诱发恶性心律失常等不良反应[10]。同时因呋塞米使得肾小管对尿酸盐的重吸收增加，从而使得血液中的尿酸含量升高，加重肾脏损害，对预后存在明显影响。在心脏瓣膜即体外循环术后，病人体内血流动力学重构，心脏及腹腔脏器均遭受不同程度受损，对于循环容量较为敏感。除应用正性肌力药物改善心力衰竭症状外，需采取相关措施使病人血流动力学稳定，逆转心肌重构，避免心力衰竭加重。同时，也需要关注药物对于其他脏器保护的情况，尤其是肾毒性的药物，需避免过度使用。而低钠血症预示心力衰竭病人的预后不良，也是住院时间延长、死亡率增加的主要原因，故在利尿的过程中应维护血钠水平[11-13]。因此减轻心脏前负荷及合理使用利尿剂是术后治疗的关键。

托伐普坦是一种新的AVP受体拮抗剂，可分别拮抗 AVP与 V1a受体及与V2受体结合。通过抑制 AVP与V2受体结合，抑制肾小管对水重吸收，促进肾脏排出多余水，升高血钠浓度，对血钾浓度无影响。临床表明，合并低钠血症的顽固性心力衰竭病人口服托伐普坦后取得良好效果[14-15]。同时部分学者的研究表明，在使用托伐普坦后，能减少血尿素氮水平，这主要是集合管部位尿素氮的重吸收受托伐普坦影响[16]，推测其在术后治疗存在一定的肾脏保护作用，这对病人长期心功能改善及预后有着积极的意义。

本研究结果显示，两组病人在经手术治疗后24 h尿量均有不同程度的增加，这主要是与在瓣膜术后体内血流动力学改善、心力衰竭部分改善相关。但与对照组相比，托伐普坦组病人24 h尿量显著增加，且血钠水平明显占优，而血钾水平则无明显变化。提示该药可有效改善病人水钠潴留，同时避免低钾血症，减轻心脏容量负荷的作用，这和相关的临床研究结果相同。同时托伐普坦组血尿酸水平也低于对照组。考虑有两个原因，其一是大部分病人在术前已长期服用呋塞米等袢利尿剂，失盐后代偿性肾小管肥大而造成既有的血尿酸蓄积，停止服用则纠正了这个过程。其二则因有效肾脏血流灌注加强，更换相关药物后利尿加强中心静脉压降低，肾小球滤过率进一步增加。这对于病人远期预后有着积极的意义。本研究结果显示，托伐普坦组LVEF 以及BNP水平与对照组比较均有明显改善。BNP是反映心室压力及容量负荷的指标，LVEF则反映左心射血分数，目前被普遍用于判断心力衰竭的存在与否及其严重程度和预后。LVEF 以及BNP改善提示托伐普坦的短期预后效果良好。本研究结果显示，两组治疗后LVEDD和LVESD较治疗前有明显改善，但组间差异无统计学意义。曾有部分学者观察并认为使用托伐普坦可拮抗 AVP 与 V1a受体结合，进而减轻心肌肥厚，防止心室重塑，改善心功能[17]。本研究结果与之并不完全相符，初步考虑因统计的样本量较少，仅为术后早期复查结果，需经长期随访后才可进一步判断。另外，托伐普坦组治疗后，病人术后住院时间明显缩短，减少了病人的治疗费用，且不良事件发生率与对照组比较差异无统计学意义。

在临床中观察到，对于以术前为右心功能不全，特别是以三尖瓣重度反流的病人，使用托伐普坦的效果不甚理想，联合呋塞米使用效果可改善。但因这部分人群样本量较少，且纳入评价未有明确的标准，故本次研究未单独列出，希望在药物使用样本人群进一步加大后进行评价和分析。

本研究不足之处在于样本数量较少，主要因该药物价格昂贵，部分病人无力承受，使得原本一些具有用药指证的病人无法纳入研究。同时其观察时间较短，未跟踪监测病人远期疗效及各项实验室指标。

综上所述，托伐普坦作为一类新型的利尿药物，可以提高围术期重症瓣膜病人的临床疗效，改善病人心功能，减轻尿酸蓄积，效果优于传统的袢利尿剂。但其是否能提高病人的远期生存率，仍需大规模临床研究及长期随访证实。