强化与标准血压控制措施对高龄高血压病人致命与非致命性心血管事件的影响

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据报道，在美国75%的75岁以上人群患有高血压[1-3]。目前有关指南提出了老年人高血压治疗目标的最佳收缩压(systolic blood pressure，SBP)[4]。欧洲指南委员会建议80岁以上人群治疗目标SBP为160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[5]。美国最近一项研究表明，将150 mmHg作为60岁以上人群治疗目标SBP[6]。然而，还有一些研究报道认为应保留原有的140mmHg作为治疗目标[7]。目前尚未达成统一的共识。

病人自身状况及功能情况是否会对治疗产生影响尚不明确。有研究表明，根据功能相关的分层分析，血压升高与心脑血管疾病具有一定的相关性[8-10]。最近一项关于老年人的收缩期高血压二次分析的研究表明，对于自觉身体功能不良的病人抗高血压治疗的效果是有限的[11]。相反，老年高血压试验(hypertension in the very elderly trial，HYVET)显示对于不同状况病人降压治疗具有相近的治疗效果[12]。近期收缩压干预试验(the systolic blood pressure intervention trial，SPRINT)显示，治疗目标为120 mmHg的SBP组较140 mmHg的SBP组主要心血管事件发生率下降25%，死亡率降低27%[13]。本研究探讨强化治疗(收缩压目标<120mmHg)与标准治疗(收缩压目标< 140 mmHg)对75岁以上老年高血压病人致命与非致命性心血管事件的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 根据已有相关报告进行实验设计、分组、临床资料等进行设计[14]。研究经本院伦理学委员会批准，所有入组病人均知情同意。所有病人均有心血管危险因素，根据病人病史及临床表现，患有临床或亚临床性心血管疾病、慢性肾脏疾病、年龄≥75岁。排除标准：患有2型糖尿病、脑卒中病史、过去6个月内由心脏衰竭症状或左心室射血分数降低(<35%)、临床诊断为老年痴呆或正在进行老年痴呆治疗、预期生存时间小于3年、在过去6个月内无减肥记录(体重降低>10%)、站立1 min后最佳收缩压<110 mmHg、长期居住在疗养院或护理机构。

1.2 研究测量 入组后每3个月收集一次病人临床资料。个人信息由病人进行自我陈述。血压采用袖口自动血压计测量，在病人休息5 min后间隔1 min测量3次取平均值。通过两次4 m定时步行测量病人步态及速度。如果病人步行存在障碍，可使用辅助装置进行短距离步行。分析时选取两次结果较大值。根据已有报道选择37项量化指标评价进行相关影响因素评价[15]。

1.3 临床结果 病人分组采用随机分组，观察者对病人分组情况未知。原发性心血管疾病的结果是复杂的非致死性心肌梗死，急性冠脉综合征不导致心肌梗死、非致死性卒中、非致死性急性失代偿性心力衰竭和心血管原因死亡。次要结果包括全因死亡率和SPRINT中发生的结果。原发性肾疾病(CKD)预后评价标准为肾小球滤过率估算值(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)、eGFR降低50%或出现终末期肾脏疾病需要长期透析或移植病人(在90 d后再次检测重复确认)[16-18]。继发性肾疾病预后评价标准为肾小球滤过率eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)、eGFR降低30%(在90 d后再次检测重复确认)[19-22]。

1.4 不良结果 严重不良事件(serious adverse events，SAE)是造成了重大的或持续的障碍，需要住院治疗或导致住院时间延长的可能威胁生命的事件，研究者认为存在有SAE时可采取医疗或外科干预措施预防此类事件的发生。低血压、休克、电解质异常和心动过缓在急救过程中用来评估病人生命特征。检测病人发作性急性肾损伤(或急性肾衰竭)，如住院治疗并在出院总结中记录。

1.5 统计学处理 以25%的治疗效果计算，共需入组病人2 635例，每2年进行病人补充入组，最长随访时间不超过6年，预计每年病人丢失率2%，预估成功检测率为81.9%。SBP治疗组之间的纵向差异采用一个非结构化的协方差矩阵的线性混合模型，治疗组指标在模型中的固定效应是随机。Cox回归模型分析病人影响状态。对于原发性心血管疾病的综合结果，采用敏感性分析。所有数据采用SAS version 9.4进行分析。

2 结 果

2.1 临床资料 所有入选75岁以上病人随机分为治疗目标SBP<120 mmHg的强化治疗组(n=1 317)和治疗目标SBP<140 mmHg的标准治疗组(n=1 319)。共有815例病人(30.9%)被评定为虚弱病人，1 456例病人(55.2%)评定为不合适病人。在强化治疗组440例病人(33.4%)，标准治疗组375例参与者(28.4%)归为虚弱病人。共计740名病人(28.1%)步行速度<0.8 m/s。两组基线特征资料比较差异无统计学意义。详见表1。

表1 75岁或以上年龄的参与者的基线特征

2.2 血压水平 在随访中，强化治疗组平均收缩压为123.4 mmHg，标准治疗组为134.8 mmHg。组间平均SBP的差异为11.4(95% CI10.8 mmHg～11.9 mmHg)，与试验整体观察平均收缩压差14.8 mmHg的差异相对较小(见表2)。随访期间强化治疗组平均舒张压62 mmHg，标准治疗组平均舒张压67.2 mmHg。强化治疗组在随访期间，归类为不适合或虚弱的病人平均收缩压高于适合病人。步态速度≥0.8 m/s与<0.8 m/s 平均收缩压比较差异无统计学意义。详见表2、表3。

表2 两组收缩压的最小二乘平均值 mmHg

表3 两组舒张压的最小二乘平均值 mmHg

2.3 临床结果 强化治疗组102例发生终点事件(每年2.59%)，标准治疗组148例[每年3.85%，风险比(HR)0.66，95% CI0.51～0.85]。全因死亡率结果相似(强化治疗组死亡73例，标准治疗组死亡107例，HR0.67，95% CI0.49～0.91)。主要转归不变时，非心血管病死亡被视为竞争风险(HR0.66，95% CI 0.52～0.85)。详见表4。

表4 两组心血管事件，肾脏和死亡率结果的发生率 %

2.4 亚型探索性分析 在每一分层内强化治疗组结果事件发生率较低(P=0.84)。详见图1。

图1基线虚弱状态的75岁或以上参与者的SPRINT中的主要心血管疾病结果的Kaplan-Meier曲线

2.5 SAE 强化治疗组637例(48.4%)发生SAE，标准治疗组637例(48.3%)发生SAE(HR0.99，95%CI0.89～1.11，P=0.90)。强化治疗组与标准治疗组比较，低血压发生率(2.4%与1.4%；HR1.71，95% CI0.97～3.09)，晕厥发生率(3.0%与2.4%；HR1.23，95% CI0.76～2.00)，电解质异常发生率(4.0%与2.7%；HR1.51， 95% CI0.99～2.33)，急性肾损伤、肾功能衰竭发生率(5.5%与4.0%；HR1.41，95% CI0.98～2.04)，差异无统计学意义。

临床评估访问期间，强化治疗组与标准治疗直立性低血压检出率(21.0% vs 21.8%；HR0.90，95% CI0.76～1.07)差异无统计学意义。

3 讨 论

研究表明社区居住的75岁以上人群，治疗目标收缩压小于120 mmHg者，减少了33%的心血管疾病发生率(3.85%～2.59%)和32%的总死亡率(2.63%～1.78%)[13]。在往年的集中血压监控中，每27例病人会有1例出现主要结果事件，每41例病人会有1例死亡。由于在75岁或以上高血压病人有较高的事件发生率，这些估计值低于从试验中获得的整体结果。两组总体SAE率有可比性，直立性低血压的发生率比较差异无统计学意义。证明改进的血压控制对减少性低血压的风险无影响[24-26]。本研究没有纳入注册居住在养老院的老年人，2型糖尿病或脑卒中史和心脏衰竭症状的病人，在这种情况下，保持血压控制所需的治疗措施存在有差异[27-28]。因此，在这项研究中，年龄在75岁或以上的人报告的结果是不能在人群治疗目标中提供严谨证据的。

强化治疗组SAE的急性肾损伤发生率高于标准治疗组(5.5%与4.0%)。可能与强化治疗组病人频繁使用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂导致可逆的肾内血流动力学改变有关[29-30]。目前没有证据表明，永久性肾损伤、长期不利的肾功能与较低的血压目标有关系，需要长期的随访。强化与标准血压控制方案对高龄高血压病人心血管意外事件发生率无明显差异，强化与标准血压控制方案与高龄高血压病人发生致命与非致命性心血管事件无直接关系。