补肾益气化瘀汤治疗亚高原地区原发性膜性肾病的疗效及作用机制

喇登海

(青海省中医院肾病科，青海 西宁 810000)

近年来，中藏药补肾益气化瘀汤用于亚高原地区原发性膜性肾病的辅助治疗，但作用效果及相关作用机制不明。本研究在此作相关研究和讨论。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院于2014年3月至2017年1月收治的98例原发性膜性肾病患者为研究对象，随机分为观察组(46例)和对照组(52例)，收集的病例全部来自于青海地区海拔在2 200～2 700米之间的亚高原地区的常住居民。对照组中男性28例，女性24例，平均年龄(47.75±2.82)岁。观察组中男性24例，女性22例，平均年龄(48.15±2.75)岁。两组患者年龄、性别方面相比无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：诊断标准参照《实用肾脏病学》膜性肾病的诊断标准。[1]

排除标准：合并其他病症者。

1.3 治疗方法

对照组采用优质蛋白饮食，口服环孢素A胶囊行西医常规治疗；观察组在西医常规治疗基础上加服补肾益气化瘀汤，每日1剂，水煎取汁(200mL)，早晚分服，疗程60天。

补肾益气化瘀汤药物组成：黄芪30 g，党参15 g，山药30 g，茯苓30 g，山茱萸15 g，熟地15 g，菟丝子15 g，炒白术10 g，丹参15 g，当归15 g，芡实30 g，金樱子15 g，蒲公英30 g，紫草10 g。

1.4 观察方法

1.4.1 观察指标

观察两组治疗前后临床症状(包括浮肿，少尿，乏力，腰膝酸软，纳呆等)和24小时尿蛋白定量、尿微量蛋白、血浆白蛋白、甘油三脂水平和肾功能(尿素氮、血肌酐)变化情况。

1.4.2 疗效判定标准

根据2002年《中药新药临床研究指导原则》[2]相关标准判定。临床缓解：临床症状缓解，24小时尿蛋白定量小于0.3 g，尿微量蛋白小于30 mg/dL，血浆白蛋白大于35 g/L，肾功能稳定；显效：临床症状缓解，24小时尿蛋白定量小于1.0 g，尿微量蛋白小于100 mg/dL，血浆白蛋白大于30 g/L，肾功能稳定；有效：临床症状减轻，24小时尿蛋白定量小于3 g，尿微量蛋白小于300 mg/dL，血浆白蛋白小于30 g/L；无效：临床症状未缓解，24小时尿蛋白定量、尿微量蛋白未下降，血浆白蛋白未上升。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

对照组与观察组总有效率分别为76.9%和93.5%，两组临床疗效差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1两组临床疗效比较(%)

Table 1Comparison of clinical efficacy in both groups(%)

2.2 实验室指标变化情况

两组患者治疗前的血肌酐、血尿素氮、24小时尿蛋白定量、尿微量蛋白、甘油三脂及血浆白蛋白水平相比均无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。治疗后，观察组患者的上述指标均明显优于对照组患者，且两者相比具有显著性差异(P<0.05)。见表2～4。

组别n血肌酐(μmol/L)治疗前治疗后血尿素氮(mmol/L)治疗前治疗后对照组52147.7±17.0138.1±15.0*11.9±2.38.9±1.3*观察组46148.7±16.5126.0±17.0*12.3±2.28.0±1.0*t0.2903.7100.8803.800P0.770<0.0010.380<0.001

*：表示与同组治疗前比较，P<0.05。

Table 3Comparison of plasma albumin and triglyceride in both

*：表示与同组治疗前比较，P<0.05。

Table 4Comparison of 24-hour urinary protein and urinary microprotein in both

*：表示与同组治疗前比较，P<0.05。

3 讨论

膜性肾病病理表现以肾小球基底膜外脏层上皮细胞下免疫复合物(IC)形成伴肾小球基底膜(GBM)弥漫性增厚为特点，不伴有明显的炎症反应。虽然膜性肾病是免疫复合物介导的疾病，但其肾组织病变则集中在肾小球脏层上皮细胞，即足细胞。足细胞位于肾小球基底膜(GBM)外侧，具有重要的生理功能，包括维持肾小球滤过膜的通透性，合成肾小球基底膜的组成成分，支撑毛细血管结构等。由于有肾小球基底膜的分隔，沉积在肾小球基底膜外侧的免疫复合物不易与循环的炎症介质接触，一般不引起炎症反应，它更多的还是通过补体激活、足细胞病变形成，导致蛋白尿出现和肾组织损伤。

本研究结果显示，补肾益气化瘀汤辅助治疗亚高原地区原发性膜性肾病可提高临床疗效，其作用机制可能与改善肾脏微循环，清除免疫复合物，促进足细胞修复，干预补体激活途径有关。

膜性肾病临床表现为蛋白尿和水肿，归属于中医 “尿浊”“水肿”“虚劳”的范畴。医家们认为，本病病机多为本虚表实，本虚为脾肾两虚，表实多为瘀血、水湿内阻。《素问·至真要大论》提出“诸湿肿满，皆属于脾”；《素问·脉要精微论》提出“五脏者，中之守也，中盛则藏满”；《素问·水热穴论》提出“肾者，胃之关也，关门不利，故聚水而从其类也，上下溢于皮肤，故为胕肿”；《金匮要略》提出“夫男子平人，脉大为劳，极虚亦为劳”，“大而无力者，劳则伤脾也，极虚者，内损肾精也”。以上所言说明脾肾亏虚，运化固摄失权，精微外泄，水溢肌肤。《临证指南医案》提出“初病湿热在经，久病瘀热入络”，说明水湿内蕴，瘀血阻络既是本病致病因素，也与病情转归密切相关。本病发为水肿主要是由于先天禀赋不足，后天劳累，外感水湿，湿热内蕴，致脾肾亏虚，脾失运化，肾失蒸腾，水液溢于肌肤而成；病情加重主要是由于日久耗气伤津，气虚津亏，加之患者地处亚高原，瘀血内阻而成。本病总体表现为脾肾亏虚，湿瘀内阻。根据病证结合理念，将现代病理检查结果与中医理论结合起来，将免疫复合物沉积、补体活化归结为中医“湿瘀内阻”。

现代西医治疗本病选择口服环孢素A胶囊，作用得到肯定，但有部分患者疗效不明显，特别是在亚高原地区，其疗效有所降低。

根据本病的病机特点，我们在治疗的过程中，辅以补肾益气化瘀汤。方中黄芪性微温，味甘，益气生津养血，《本草纲目》曰：“其用有五：补诸虚不足，一也；益元气，二也；壮脾胃，三也；去肌热，四也；排脓止痛，活血生血，内托阴疽，为疮家之药，五也”。党参性甘，味平，健脾益肺，养血生津。山药益气养阴，补益脾肾，《本草正》曰：“山药能健脾补虚，滋精补肾，智诸虚百损，疗五劳七伤。茯苓利水渗湿”。山茱萸补益肝肾，收敛固涩。熟地滋阴养血，补精益髓。菟丝子补益肝肾，收敛固精。炒白术健脾益气，燥湿利水。丹参活血祛瘀。当归补血活血。芡实、金樱子益肾固精。蒲公英清热解毒、利湿。紫草清热、凉血、解毒。全方共奏补肾益气化瘀利湿之效，组方标本兼治，相得益彰。现代医学研究证明黄芪、党参、山茱萸、金樱子具有对免疫功能的双向调节作用，表现为免疫抑制和免疫促进[3，4]；研究表明黄芪可使血液中白细胞总数和多核白细胞显著增加，对烧伤后大白兔的中性白细胞吞噬及杀菌功能的回升有促进作用，可激活小鼠巨噬细胞吞噬功能，提高其对血液中炭粒的廓清速率，对肝脾固定巨噬细胞和腹腔游走巨噬细胞的吞噬功能均有较强的促进作用；党参多种途径给药均可使小鼠巨噬细胞数明显增加，细胞体积增大，伪足增多，吞噬能力显著增强，细胞内ACP酶、ATP酶和酸性酯酶、琥珀酸脱氢酶活性均见增强，说明党参可通过增强巨噬细胞的能量代谢、核酸代谢和增强溶酶体酶的活性而激活巨噬细胞，增强其吞噬功能的作用。山药、丹参具有抗氧化、抗衰老作用[5]，实验表明，怀山药灌胃预处理可以减轻缺血再灌注模型大鼠肾组织氧化损伤和减少肾小管上皮细胞凋亡的发生，降低血清Scr、BUN和MDA水平，有效保护肾功能；丹参有增加肾血流量，改善肌酐清除率，降低血尿素氮及利尿作用。熟地、当归、菟丝子具有抗氧化、抗衰老作用[6]，实验表明，熟地有抵抗老化进程中血清雌激素浓度、脾细胞雌激素受体含量和成骨细胞孕激素受体含量下降的作用；当归粗多糖具有抗氧化效应和免疫促进效应，能增强心、脑、肾、胰中超氧化物歧化酶活性，降低心、脑、肾、胰中的丙二醛含量，防止过氧化损伤；菟丝子醇提取液可使D-半乳糖致衰老大鼠的糖化血红蛋白、糖化血清蛋白、SOD活性显著升高，同时菟丝子能清除超氧阴离子自由基和抑制鼠肝匀浆脂质过氧化作用。芡实具有改善肾功能，抗氧化、抗疲劳作用[7]，实验表明，芡实多糖对羟自由基和超氧阴离子有清除作用，且作用强度随多糖浓度增大而增加，同时临床应用表明芡实有明显的消蛋白尿的作用，可使慢性肾病患者尿蛋白明显降低或转阴。蒲公英具有抗菌、增强免疫功能、抗氧化、抗衰老作用[8]，实验表明，蒲公英煎剂能显著提高外周血淋巴细胞母细胞的转化率，提示本品有激发机体免疫功能的作用。紫草具有抗炎、抗菌、调节免疫作用[9]，实验表明，紫草多糖对小鼠机体免疫功能有提高作用及对细菌的抑制作用。综上，本汤剂通过上述组方改善肾脏血流，控制尿蛋白，加强机体免疫力，抗氧化，改善肾功能，清除免疫复合物而发挥作用。

海拔2 200～2 700米属于高海拔亚高原地区，氧分压低，与平原地区正常大气压有明显差别。在高海拔低氧低压环境下，为了维持身体组织器官功能，机体将会发生一系列代偿性变化[10]，由于缺氧明显，红细胞增多，血液粘稠度增加，导致肾脏局部缺血缺氧，灌注不足，脂质过氧化损伤，可能对肾脏的机械及电荷屏障有影响。膜性肾病的病理基础复杂，其主要是由于肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚，毛细血管壁增厚，上皮侧嗜复红蛋白沉积，并常出现“钉突”或“链环”样改变，IgG及补体沿肾小球毛细血管壁呈颗粒样沉积，肾脏电荷及机械屏障减弱，导致大量蛋白漏出。

综上所述，辅以补肾益气化瘀汤对亚高原地区原发性膜性肾病能够提高疗效，其可能作用机制与改善肾脏微循环，清除免疫复合物，促进足细胞修复，干预补体激活途径有关。具体机制尚需通过分子生物学研究予以确认。