安吖啶合成工艺优化

王宇斌

（海南卓科制药有限公司，海南海口 571127）

1 概述

安吖啶为第一个吖啶类抗癌药。它与腺嘌呤-胸腺嘧啶碱基对相互作用，阻止DNA复制和DNA合成。此外，它还可用于干扰细胞蛋白质的构象。临床主要用于治疗急性淋巴细胞性白血病和恶性淋巴瘤，对原发性肝癌以及转移入肝的肿瘤也有一定的治疗作用，与其他抗肿瘤药联合使用可明显提高难治性与复发性白血病治疗的有效率。

1.1 安吖啶基本情况

安吖啶，中文化学名N-[4-（9-吖啶基胺）-3-甲氧基苯基]-甲磺酰胺，英文化学名N-[（9-acridinylamino）-3-methoxypheny]-methanesulfonamide，分子式C21H19N3O3S，分子量393.47。

安吖啶原料药为橙红色结晶性粉末，在二甲基乙酰胺中易溶，在甲醇或氯仿中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中不溶，在冰醋酸中略溶。

1.2 安吖啶的合成方法

根据文献报道，目前安吖啶的合成工艺主要有3种，经相关文献研究并选择了最优的工艺，经实验证明，该工艺方法缩短了反应时间，同时对环境污染相对较小，处理过程简便，总收率达39%（以9-氯吖啶计）。

该工艺方法为以2-甲氧基-4-硝基苯胺为原料，与9-氯吖啶发生亲核取代反应生成3-甲氧基-4-（9-吖啶基氨基）硝基苯①，经氢气还原得3-甲氧基-4-（9-吖啶基氨基）苯胺②，然后甲磺酰化得安吖啶③。制备3-甲氧基-4-（9-吖啶基氨基）硝基苯①时用无水乙醇和氯仿混合作为溶剂，反应时间为12h，制备3-甲氧基-4-（9-吖啶基氨基）苯胺②使用氯化亚锡在浓盐酸中进行还原反应，制备安吖啶③时以二氯甲烷作溶剂，三乙胺作为缚酸剂。首先从制备①来看，溶剂中使用到氯仿，毒性大，有麻醉性，可致癌，并且为易制毒管制品，使用、采购均有一定限制。制备②时用到浓盐酸为易制毒管制品，且易挥发、刺激性强，使用、采购均有一定限制。制备③时用到三乙胺，有强烈的氨臭味，毒性大且易燃易爆，使用上有一定危险性，该工艺方法虽相对其他工艺方法较优，但要产生更大的经济效益并更加适合工业化生产，仍可进一步优化。

2 实验部分

2.1 安吖啶合成反应方程式

如图1所示。

图1 安吖啶合成反应方程式

2.2 实验操作

实验批号为Y-20210401，所购起始物料9-氯吖啶（辽宁博美医药科技有限公司，批号：20210301），3-甲氧-4-胺基-苯基甲磺酰胺（辽宁博美医药科技有限公司，批号：20210301），操作步骤为：将30g 9-氯吖啶加入240g 95%乙醇中，温度加热至80℃，依次加入13.7g碳酸氢钠和33.6g 3-甲氧-4-胺基-苯基甲磺酰胺，保持温度反应时间约4h，取样进行HPLC检测反应终点，反应完全，降温至常温，依次加入500g水和200g乙酸乙酯，搅拌析晶2h后抽滤，得安吖啶粗湿品51.6g。将安吖啶粗湿品50.6g加入101.2g N，N-二甲基乙酰胺中搅拌溶解，抽滤，滤液中缓慢滴加入253g水，滴加完毕搅拌析晶2h后抽滤，用101.2g水打浆洗涤滤饼，抽干，于90℃真空干燥至恒重，得安吖啶44.6g，总收率（以9-氯吖啶计）80.73%。

2.3 分析方法及标准

2.3.1 反应终点检测条件

①色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；

②洗脱方式：等度洗脱；

③流动相：甲醇∶水：磷酸=60∶39∶1，三乙胺调节pH至5.5；

④柱温：30℃；

⑤检测波长：266nm；

⑥检测时间：30min；

⑦流速：1.0mL/min；

⑧进样量：20μL；

⑨供试品溶液配制：精密量取1mL，加流动相稀释至100mL，摇匀；再精密量取5mL，加流动相稀释至50mL，摇匀，稀释成0.2mg/mL的溶液；

⑩标准：以面积归一化法计算，安吖啶的含量（转化率）不得低于90%。

2.3.2 安吖啶有关物质检测条件

①色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；

②洗脱方式：等度洗脱；

③流动相∶甲醇∶水∶磷酸=60∶39∶1，三乙胺调节pH至5.5；

④柱温：30℃；

⑤检测波长：266nm；

⑥检测时间：主峰Rt的4倍；

⑦流速：1.0mL/min；

⑧进样量：20μL；

⑨供试品溶液配制：取本品18.0～22.0mg，精密称定，置于50mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2mL，置于20mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，制成每1mL中约含40μg的溶液；

⑩对照品溶液配制：精密量取供试品1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度摇匀；

3 检验结果

Y-20210401批反应终点检测安吖啶的含量（转化率）为95.696%，保留时间3.82，高效液相色谱检验结果，如表1所示；成品有关物质高效液相色谱检验结果，如表2所示，经计算得出单个杂质0.4%，杂质总量0.4%。

表1 Y-20210401批反应终点高效液相色谱检验结果

表2 Y-20210401批有关物质供试品高效液相色谱检验结果

4 结束语

通过对安吖啶工艺优化的研究，掌握了生产周期短、操作方便的合成工艺，不仅起始物料在市场上容易购买，生产过程中用到的溶剂均为普通易得，对人员、环境伤害性不大，安全风险较小，制备的产品纯度高，收率也很高。所以该合成工艺，对制药企业来说，能很好地实现工业化生产，而且对物料采购、人员生产操作、设备选型配置、产品检验及质量等方面，都能有效的实施和控制，在抗肿瘤药物中能得到很好的发展。