宫颈上皮内瘤变LEEP预后与HPV感染的关系及影响因素研究

罗招凡 邓绍团 牛诗琼 周家宝 李田

宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasm, CIN)是与子宫颈浸润癌密切相关的一组子宫颈病变, 通常高级别的CIN极易发生癌变, 但低级别CIN可自然消退, 被视为癌前病变。目前, 环形电切除术(loop electrosurgical excision procedure, LEEP)已成为CIN的主要治疗手段, 但术后仍存在一定比例的病变残留或复发［1-3］, 发展成宫颈浸润癌的风险明显高于普通人群, 因此, 探寻CIN术后残留或复发的早期预测因子成为防止CIN癌变的关键；另外, LEEP后的残留或复发还受到多种因素的影响［4-6］, 如能早期筛选出高危人群进行有针对性的预防, 将有助于减低CIN恶变的风险。因此, 本研究对2011年1月~2014年8月在中山大学孙逸仙纪念医院诊治的139例CIN的临床、病理及随访资料进行回顾性分析, 旨在探讨CIN患者LEEP后残留或复发的实验室特征及危险因素, 为进一步临床诊治提供参考依据。具体报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2011年1月~2014年8月在中山大学孙逸仙纪念医院就诊的139例CIN患者为研究对象, 年龄22~69岁, 平均年龄(40.19±11.19)岁, 均经宫颈细胞学和宫颈组织病理学确诊, 其中CINⅠ级14例, CINⅡ级38例,CINⅢ级 87例, 行LEEP, 术后根据美国阴道镜检查和宫颈病理学会(ASCCP)2006年CIN处理指南推荐的随访方法进行随访, 每6个月进行门诊复查, 随访时间至少24个月, 将术后6个月内组织学证实CIN病变定义为残留, 术后6个月后组织学证实CIN定义为复发。

1. 2 方法 收集139例患者详细临床及病理学资料, 包括年龄、病变程度、切缘情况、HPV持续感染、HPV多重感染、妊娠次数、人工流产及剖宫产, 术后 6、12、18、24个月进行HPV基因分型检测(潮州凯普公司快速导流杂交法)、阴道镜、病理学活检以诊断是否残留或复发, 回顾性分析LEEP后2年内病变残留或复发的相关因素。HPV任何1种阳性均定为HPV阳性, 连续≥2次检测到同一类型的HPV DNA即称之为持续感染。

1. 3 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件进行数据统计分析。计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验；相关性采用Logistic回归分析。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 CIN患者LEEP前后HPV感染率比较 接受LEEP的CIN患者139例, 术前131例感染HPV, 感染率为94.24%(131/139)；术后6个月随诊监测, HPV阳性患者75例, 感染率为53.96%；LEEP前后HPV感染率比较, 差异有统计学意义 (P＜0.05)。见表 1。

2. 2 LEEP后6个月HPV持续感染与病灶残留或复发的关系 139例接受LEEP的CIN患者, 经病理检查与阴道镜检查确认病灶残留34例, 复发27例, 消退78例；术后6个月HPV持续感染率46.76%(65/139)；CIN残留或复发的HPV持续阳性率与消退比较, 差异有统计学意义(P＜0.05)。术后6个月HPV持续阳性指标预测CIN残留或复发的灵敏度为90.16% (55/61)。见表 2。

2. 3 CIN患者 LEEP术后残留或复发的相关因素单因素分析 将年龄、病变程度、切缘情况、HPV持续感染、HPV多重感染、妊娠次数、人工流产及剖宫产临床资料进行分析,其中年龄、病变程度、HPV持续感染、切缘阳性与LEEP后CIN残留或复发有关(P<0.05)。见表3。

2. 4 CIN患者LEEP 术后残留或复发的相关因素多因素分析 将上述差异有统计意义的单因素分析中的相关变量作为自变量分别赋值, 以术后残留及复发作为因变量, 带入多因素条件 Logistic回归模型, 得出切缘阳性、HPV持续感染是CIN患者LEEP后残留或复发的独立危险因素(P＜0.05)。见表4。

表1 139例患者宫颈LEEP前后HPV感染率比较(n, %)

表2 HPV持续感染与CIN残留或复发的关系(n, %)

表 3 139例CIN患者LEEP 后残留或复发的关系

表4 139例CIN患者LEEP 术后残留或复发的相关因素多因素分析

3 讨论

CIN与宫颈浸润癌密切相关, 如能早期诊断和治疗可以有效阻止癌变发生和降低宫颈癌发病率, 目前对于高级别CIN患者的治疗推荐采取宫颈锥切, 其中LEEP的应用使得宫颈锥切的操作更为快捷、出血少、恢复快, 是首选的手术方式, 但由于宫颈病变程度较严重、年龄较大、免疫力较差等各种因素, 可使CIN患者LEEP后仍存在病灶残留或复发的风险［7-9］, 对此部分患者如能尽早识别及鉴别出相关危险因素可以作为预防及筛查高危人群的有效手段。

许多研究表明, 高危型HPV生殖道感染是诱发CIN进而发展为宫颈癌的重要生物学病因［10,11］, Bekkers等［12］报道高危型HPV(HR-HPV)持续感染者患CINⅢ的风险增加100~300倍, 本研究结果显示接受LEEP术的139例CIN患者, 术前HPV感染率为94.24%, 与术后感染率53.96%比较,差异有统计学意义(P＜0.05), 提示HPV感染与CIN密切相关,且LEEP术可清除HPV, 中断感染细胞的恶性转化。另外国内郭彦蓉等［13］报道CIN患者复发、残留的发生率为43.00%,且术后高载量的HR-HPV与CIN预后存在显著相关性, 与此结果相类似, 本文中139例接受LEEP的CIN患者, 经病理检查与阴道镜检查确认病灶残留或复发例数61例, 阳性率为43.88%, 且CINⅢ患者残留或复发率更是高达52.87%,主要考虑为鳞状上皮不典型增生细胞异形性增加, 可能累及到全层, 手术切除可能无法彻底清除病灶, 从而导致残留或复发；此外, HPV检测对预测术后残留及复发有较高的敏感性, Mikolajczyk等［14］对107例CIN患者术后进行了14个月的严密随访, 发现HPV检测对评估CIN复发的敏感率为100.00%, 本研究CIN患者术后6个月HPV持续感染率为46.76%, 其预测CIN残留或复发的灵敏度可达90.16%, 与上述研究结果相近, 从而提示HPV持续感染是LEEP后复发的高危因素之一, 因此, 术后进行HPV感染的持续监控有助于预测CIN患者LEEP后病灶残存情况, 警示CIN的复发, 可作为一项重要的术后随访指标。

CIN患者LEEP后复发的高危因素包括：年龄≥50岁、术后6个月HPV感染、切缘阳性、宫颈腺体累及、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染等［15］, 本研究对影响CIN患者LEEP后残留或复发的相关因素进行单因素分析, 结果显示不同年龄、不同病变程度、HPV持续感染有否、是否切缘阳性之间差异有统计学意义(P＜0.05), 其中HPV持续感染阳性、切缘阳性、年龄≥50岁、CINⅢ患者复发率更高, 表明CIN患者LEEP后复发与年龄大小、病变程度、HPV感染、病理学特征等多方面因素有关, 是多因素共同作用的结果。Brotherton等［16］的研究认为, 年龄≥50岁患者其CIN术后复发风险是<50岁患者的3.25倍。本研究结果显示, ≥50岁的年龄段中残留或复发率78.95%明显大于总的复发率(43.88%), 提示年龄偏大进入绝经期后, 随着雌激素撤退, 对女性生殖系统的保护作用减弱可能增加了HPV感染率导致CIN 复发, 而<40岁年龄段的CIN患者残留或复发率低, 说明年龄与CIN术后发生呈密切相关。另外切缘阳性和HPV持续感染均为CIN术后复发的独立危险因素, 国内吴瑾等［17］研究结果认为,切缘阳性CIN患者术后复发率显著高于切缘阴性患者, 且为CIN 术后复发的独立危险因素, 本研究结果与之相类似；此外杨越波等［18］研究发现, HR-HPV感染是CIN术后预后不良的独立危险因素, 本研究的多因素分析结果显示, CIN术后复发的危险程度依次是术后HPV持续感染及切缘阳性, 具有上述独立危险因素的患者是CIN术后复发的高危人群。

综上所述, HPV感染在LEEP后CIN患者的发生、发展和复发等过程中都起到了重要的促进作用, 并与其他危险因素一起与CIN预后紧密相关, 监测HPV持续感染, 尽早干预治疗是CIN及宫颈癌防治的关键步骤。LEEP后6个月存在HPV持续感染或者切缘阳性的CIN患者必须做好定期复查和随访, 以减少复发率。