鼻咽部低级别甲状腺样乳头状腺癌的临床病理分析

姚秀娟 陈祥义 张如意 于亚威

鼻咽部低级别甲状腺样乳头状腺癌（low-grade nasopharyngeal papillary adenocarcinoma，TL-LGNPPA）于2005年由Carrizo等[1]首次报道命名，随后陆续有个案报道[2-3]。国内外报道甚少，检索至2017年不足30例。现报道2例并结合文献复习，探讨TL-LGNPPA的临床病理特征、免疫表型及鉴别诊断。

1 临床资料

例1 女，44岁。因“鼻塞及涕中带血1周”于2015年11月30日入住嘉兴市第二医院。鼻咽部CT示左侧鼻咽部占位。鼻咽喉镜检查：左侧鼻咽顶后壁见息肉状肿物，触之易出血。体检：头颈部淋巴结无肿大，双肺及甲状腺均无异常。行肿块完整切除术。大体观察：灰白灰红破碎组织，质脆，大小约1.2cm×1cm×0.4cm。镜下观察，肿瘤由树状分支的乳头状结构和管状腺体组成，乳头间质为纤维血管轴心（图1），部分区域伴水肿、黏液样变。乳头和管腔表面被覆立方及柱状上皮，细胞拥挤，细胞核呈圆形、卵圆形，形态一致，相对温和，核染色均匀，未见核仁、核沟及毛玻璃样核，细胞质嗜酸性（图2）。未见沙砾体、坏死及核分裂象。灶区见肿瘤细胞与鼻咽被覆上皮移行。免疫组化染色：肿瘤细胞均弥漫表达广谱细胞角蛋白（CKpan）、细胞角蛋白（CK）7、CK19、波形蛋白（Vimentin）和甲状腺转录因子-1（TTF-1），灶性表达上皮膜抗原（EMA）和CD117。其余标记包括 CK5/6、CK20、S-100 蛋白、p63、CD15、PAX8、甲状腺球蛋白（TG）及BRAF V600E均为阴性。Ki-67阳性指数为1%～2%。EB病毒编码的小RNA（EBER）原位杂交检测显示阴性。术后随访14个月，无复发和转移。例2 男，67岁。因“持续性声音嘶哑及咽部异物感2个月”于2016年6月14日入住嘉兴市第二医院。鼻咽喉镜检查：左侧鼻咽顶部见息肉状肿物。体检：头颈部淋巴结无肿大，双肺及甲状腺均无异常。予以活检。大体观察，灰白灰红破碎组织，大小约0.8cm×0.4cm×0.2cm。镜下观察，肿瘤由乳头状及管状结构组成，可见纤维血管轴心，部分区伴玻璃样变。乳头和管腔被覆立方及柱状上皮，细胞核呈圆形、卵圆形，形态一致，相对温和，核染色均匀，部分细胞核空泡状，未见核仁、核沟及毛玻璃样核，细胞质嗜酸性。未见沙砾体、坏死及核分裂象。免疫组化染色：肿瘤细胞均弥漫表达CKpan、CK7（图 3）、CK19、Vimentin 和 TTF-1（图 4），灶性表达EMA和CD117。其余标记包括CK5/6、CK20、S-100蛋白、p63、CD15、PAX8、TG 及 BRAF V600E 均为阴性。Ki-67阳性指数为1%～2%。EBER原位杂交检测显示阴性。

图1 肿瘤由树状分支的乳头状结构和管状腺体组成，乳头间质为纤维血管轴心（HE染色，×100）

图2 肿瘤乳头和管腔表面被覆立方或柱状上皮，细胞拥挤，细胞核呈圆形、卵圆形，形态一致，相对温和，细胞核染色均匀，细胞质嗜酸性（HE染色，×400）

图3 肿瘤细胞CK7胞质阳性（En Vision法，×200）

图4 肿瘤细胞TTF-1胞核阳性（En Vision 法，×400）

2 讨论

鼻咽部原发性腺癌较罕见[4]，约占鼻咽部所有恶性肿瘤的0.38%～0.48%。根据其来源，可分为两型：（1）普通型或被覆上皮型；（2）涎腺型。鼻咽部低级别乳头状腺癌（1ow-grade nasopharyngeal papillary adenocarcinoma，LGNPPA）属于鼻咽部原发性腺癌的普通型，是一种呈分叶状、乳头状和腺样结构的低级别腺癌[5]，于1988年由Wenig等[6]首次报道。2005年Carrizo等[1]报道2例伴有TTF-1核阳性的LGNPPA，由于其形态学及免疫组织化学染色类似于甲状腺乳头状癌，遂将其命名为“TL-LGNPPA”。目前的文献将LGNPPA分为经典的普通型及TL-LGNPPA[1-4,7-9]，两者的组织学特征、生物学/临床行为及预后均无明显差异，不同的是，经典的普通型LGNPPA核仁明显，CK5/6阳性，CK7灶性阳性，CK19、TTF-1阴性；而TL-LGNPPA核仁不明显，CK7、CK19及TTF-1均阳性，CK5/6阴性。

TL-LGNPPA发病年龄为9～68岁，中位年龄为34岁，男女比约 1∶1，病因学不明[1-4,8-10]。TL-LGNPPA 可发生于鼻咽任何部位，好发生于顶部、侧壁和后壁。鼻塞是最常见的临床症状，也可出现鼻出血、咽痛、面部疼痛等症状。TL-LGNPPA的预后非常好，报道显示，所有经过完整切除术的患者均未发生局部的复发或转移[1-4,8-10]。

TL-LGNPPA肿块常为外生型，呈乳头状、息肉状或菜花样生长，质软或有沙砾感，大小从数毫米至4cm不等（平均2.5cm）。TL-LGNPPA组织形态类似于甲状腺乳头状癌，显示乳头状和腺管样结构，可见纤维血管轴心，乳头和管腔表面被覆单层立方或假复层柱状上皮，细胞拥挤，核呈圆形或卵圆形，形态一致，相对温和，部分可见小的核内包涵体，核仁不明显，未见核沟及毛玻璃样核，细胞质嗜酸性，罕见砂粒体、坏死及核分裂象，无神经及脉管侵犯。部分肿瘤细胞可呈梭形，片状排列。肿瘤细胞可与周围正常鼻咽被覆上皮移行。肿瘤组织检测HPV、EBER及潜伏膜蛋白1基因均阴性[2-3]，提示肿瘤与HPV、EBV感染无相关性。Petersson等[7]进行了BRAF及KIT基因突变检测，以及SSY-SS1/2基因重排，均呈阴性，从基因水平证实了TL-LGNPPA与甲状腺乳头状癌无相关性。

TL-LGNPPA需要与以下疾病进行鉴别：（1）鼻咽转移性甲状腺乳头状癌：两者组织学形态极其相似，且均表达CK7、CK19、TTF-1。但甲状腺乳头状癌有特征性的毛玻璃样核及核沟，肿瘤细胞表达TG、CD15及PAX8，存在BRAF基因突变；而TL-LGNPPA无上述表现。（2）鼻咽部多形性低级别乳头状腺癌[4]：肿瘤由腺上皮和肌上皮组成，肿瘤细胞表达S-100、p63等肌上皮标记；而TL-LGNPPA肌上皮标记阴性。（3）乳头状腺泡细胞癌：少见，通常位于黏膜下层，可见腺泡细胞分化，侵袭性强。（4）乳头状肠型腺癌：通常发生在鼻腔鼻窦，偶可累及鼻咽部，与暴露于木材粉尘等职业有关。肿瘤被覆杯状细胞和潘氏细胞，细胞异型性大，核分裂象易见，可伴坏死及黏液湖形成。肿瘤细胞表达CK20、CDX2和 MUC2。（5）双相型滑膜肉瘤：TL-LGNPPA可伴不同程度的梭形细胞成分，但细胞核温和，无核分裂象及梭形细胞区CK弥漫强阳性，这些特征在滑膜肉瘤是极其罕见的。

TL-LGNPPA是一种生长缓慢的低度恶性肿瘤，无潜在转移性，进行完整手术切除后，预后良好。因此与其他伴有乳头状结构的恶性肿瘤鉴别诊断非常重要，可避免临床过度治疗，提高患者生存质量。