白藜芦醇联合瑞替普酶在基层医院治疗 心肌梗死后心绞痛的疗效分析

许恒军，刘玉珊，蔡 芳

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是由于冠状动脉发生急性、持续性缺血缺氧引起的心肌坏死。往往伴有心力衰竭、心律失常及心源性休克等不良反应，严重者可危及患者生命[1]。于广大不具备急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)条件的基层医院，在“时间就是心肌，时间就是生命”的指导原则下，黄金时间药物溶栓仍然是重要的治疗手段。药物溶栓后心绞痛的发生是临床中常见的，按照现行指南药物的规范化治疗可降低心肌梗死后心绞痛的发生率，从而减低恶性心律失常、心力衰竭的风险，改善愈后，因此，STEMI后治疗心绞痛可减轻患者的临床症状，降低心脏性猝死的发生[2]。白藜芦醇是从桑葚、葡萄、虎杖等植物中提纯的一种多酚类植物抗毒素，是植物在防御紫外线，损伤、细菌感染，干旱等应激情况下产生的[3，4]。通过研究表明，它具有抗氧化、抗炎、抗血小板聚集，调节脂质代谢，缩张血管，提高心肌细胞对缺血缺氧的耐受，减少心肌梗死后心肌坏死等作用，从而发挥心血管系统的保护作用[5]。本文探讨白藜芦醇联合瑞替普酶治疗STEMI后心绞痛的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2015年1月至2017年12月于我院确诊为STEMI观察并溶栓的患者共190例，发病均小于12小时，诊断符合“急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南”[6]，并符合STEMI溶栓治疗标准。排除标准:(1)严重肝、肾功能不全；(2)心功能KilliP分级Ⅲ、Ⅳ级；(3)合并重度感染、休克及昏迷患者；(4)近期行冠状动脉介入治疗及口服抗凝药物；(5)妊娠和哺乳期妇女；(6)未排除主动脉夹层者；(7)血液系统疾病、肿瘤及全身恶液质者；(8)甲状腺功能异常；(9)近期应用皮质类固醇药物、免疫抑制剂；(10)10分钟以上心肺复苏者；(11)硝酸酯类药物过敏者；(12)未控制的高血压(收缩压≥180mmHg)。用随机数字表法分成观察组和对照组，每组95例。两组患者在发病时间、年龄、性别、体质量指数(BMI)、血脂异常、吸烟史和既往病史(高血压、糖尿病、脑梗死、心力衰竭)等方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法：两组患者入院即均给予拜阿司匹林300mg(拜耳公司，国药准字：J20171021，规格100mg)、氯吡格雷300mg(深圳信立泰股份有限公司，国药准字：H20120035，规格75mg)嚼服，之后给予瑞替普酶[爱德药业(北京)有限公司生产，国药准字：S20030095，规格5.0MU/支]溶栓治疗，瑞替普酶5.0MU溶于生理盐水20ml中，溶栓开始第1分钟推注5.0MU，第30分钟推注5.0MU，溶栓结束后给予拜阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板、依诺肝素抗凝、他汀类、硝酸酯类、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等常规药物治疗，观察组在对照组基础上加口服白藜芦醇(成都德锐可生物科技有限公司生产，产品编号：drk_1725)20mg每日3次，共4周。

观察指标：观察两组患者治疗后梗死相关血管(IRA)再通率，心绞痛发生情况，硝酸甘油用量，脑出血、消化道出血，牙龈、皮肤黏膜出血，心源性休克、猝死等不良反应。

溶栓成功判断标准：(1)胸痛在开始溶栓后2小时内缓解或明显减轻；(2)心电图明显抬高的ST段在2h内较溶栓前回落大于50%；(3)出现再灌注心律失常；(4)肌敏激酶同工酶CK_MB酶峰提前至起病小于14h，和(或)CK_MB峰值小于16h。上述4条中，除(1)、(3)组合不能判断为再通外，其余任何两条标准同时具备就可判为IRA再通[7]。

2 结果

2.1 两组溶栓效果和心绞痛发作情况：对照组IRA再通77例，再通率81.05%，观察组IRA再通79例，再通率83.16%，两组在IRA再通率方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 心绞痛的观察指标：心绞痛的发生率及硝酸甘油的用量。对照组发生心绞痛53例，发生率55.79%，观察组发生心绞痛22例，发生率23.16%，两组在心绞痛发生率方面比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者中发生心肌梗死后心绞痛者，对照组共含服硝酸甘油101mg，观察组共含服硝酸甘油11.5mg，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 不良反应：两组患者用药期间均无脑出血及消化道出血，对照组鼻出血1例，牙龈出血3例；观察组鼻出血2例，牙龈出血2例，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。压迫止血效果良好，不影响继续治疗，均无猝死发生。观察组患者，均对白藜芦醇的耐受性良好，未发现与药物相关的不良反应，坚持全程用药，依从性良好。

3 讨论

白藜芦醇(Resveratr0l)，化学名：3，4，5.三羟基一二苯乙烯，源于天然植物，大量的临床试验证实白藜芦醇具有良好的心脑血管保护作用。本研究证实白藜芦醇可以显著减少心肌梗死后心绞痛的发生，减少硝酸甘油用量[8]，临床疗效好，安全性高。

急性心肌梗死是内科危重症之一，以其发病急，进展快，致残率及病死率高著称，成为21世纪威胁我国人民生命健康的头号杀手。在我国现有的医疗体制下，医疗资源的区域分布极不均衡，特别是中小城市、西部边远地区，STEMI的救治依然依托原有体制(根据就近原则而定)，多数患者首次就诊于无条件实施急诊PCI的广大基层医院，静脉药物溶栓仍然是STEMI开通IRA的最重要方法[9]。此次试验中两组患者IRA再通率均在80%以上。及时开通罪犯血管提高了患者的存活率，可溶栓治疗毕竟达不到冠状动脉介入的效果，研究显示20%的IRA仍然闭塞，再通冠状动脉中还有45%的IRA的前向血流仅为TIMI≤Ⅱ级，静脉溶栓后IRA管腔狭窄明显[10],侧支循环建立不充分，心肌梗死后心绞痛的发生将在所难免。溶栓治疗在一定程度上使部分濒临死亡的心肌得以存活，可还有部分冬眠、顿抑心肌处于持续缺血损伤状态，易诱发心绞痛。本研究中两组患者在一般临床资料，溶栓再通率方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，然而在控制心肌梗死后心绞痛方面观察组显示了自己的优势，可显著降低心绞痛的发生率，减少硝酸甘油的用量，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

近年来临床研究表明：STEMI溶栓后心肌细胞处于氧化应激状态。白藜芦醇具有抗氧化和自由基清除能力，Xia等[11]研究指出，白藜芦醇可通过降低载脂蛋白E基因(apoE.KO)下调小鼠体内还原性辅酶II的表达，减轻血管紧张素II诱导的氧化损伤，来提高心肌细胞对缺血缺氧的耐受程度。抗血小板(PLT)治疗是降低冠心病和脑卒中风险的重要措施之一，为临床一线用药所推崇。在血小板聚集中起关键作用的物质是二磷酸腺苷(ADP)和血栓烷素A2(TXA2)，其次是PLT内钙离子浓度。细胞实验研究表明，白藜芦醇可呈浓度依赖性抑制血凝酶诱导的内源性ADP分泌，同时白藜芦醇具有阿司匹林样作用，通过抑制环氧合酶COX_1来减少TXA2的生成[12]。也可通过灭活花生四烯酸_TXA2_Ca2+通道降低血小板内Ca2+水平，从而抑制血小板的聚集[13]。进一步研究发现，白藜芦醇还可以加速血小板凋亡，减少血小板数量。白藜芦醇的有效活性基团通过抗血小板发挥其治疗心血管疾病的作用。

大量研究表明，白藜芦醇还能增加小鼠体内高密度脂蛋白的水平，并降低甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白水平来降低心血管事件的发生[14]。白藜芦醇具有类硝酸酯样作用，可提高血清一氧化氮水平，它可激活血管平滑肌及血小板内的鸟苷酸环化酶，继而催化胞质内的三磷酸鸟苷生成环磷酸鸟苷，发挥扩张冠状动脉减少硝酸酯类用量的效应。溶栓再通后，在心肌缺血早期即发挥保护作用。另外，还可以改善心肌细胞重构，防止心肌纤维化和心室肥厚，对疾病的远期预后有益。

以上研究表明，白藜芦醇对心血管疾病及其风险因素发挥了一定的保护作用，由于本次研究样本量较小，且为单中心，以及白藜芦醇本身化学性质不够稳定，半衰期短，生物利用度低等因素，难免存在偏畸。因此，期待多中心，大样本的研究，确定疗效，为心血管疾病的临床药物治疗开辟蹊径。