我院布鲁氏菌病中保肝药的用药情况分析

路 程，满姗姗，王立新

(天津市第二人民医院，天津市肝病医学研究所，天津 300192)

布鲁氏菌病 (简称布病)是由布鲁杆菌感染引起的严重危害人民健康和畜牧业发展的人畜共患传染病，是 《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病。布鲁氏杆菌是一种胞内生长的革兰阴性多形球状杆菌，该菌经皮肤或黏膜进入人体后，随血液循环易在肝、脾、骨髓、淋巴结等富含单核巨噬细胞系统的器官中形成新的感染灶[1]，后者中的病原菌可再次进入血液循环导致症状加重。其临床表现十分复杂，较常见的为高热、多汗、关节痛，部分患者可累及多个器官系统功能受损。国外文献报道布鲁氏菌病患者肝功能损害的发生率在50%左右[2]；国内研究文献低于这一数字，慢性布鲁氏菌病大约在21．3%[3]，而急性患者少见报道。由于该疾病造成肝损害可能性较大，并且抗布鲁氏菌病治疗方案中利福平和四环素类抗菌药物存在一定的肝毒性，且疗程较长，因此患者在抗感染治疗的同时需联合服用保肝药物，以避免造成肝损伤。本院是传染病定点防治医院，现就门诊布鲁氏菌病患者使用保肝药的情况进行分析。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2017 年1—12月本院门诊就诊的全部第一诊断为布鲁氏菌病且联合使用保肝药物的门诊处方。

1.2 方法 对处方中所有使用的抗菌药物及保肝药物情况进行整理，分析其中的保肝药在布鲁氏菌病中的使用频度。

2 结果

2.1 抗菌药物和保肝药物联合使用情况 抗菌药物包括利福平胶囊、四环素类(四环素片或多西环素片)，合并使用保肝药包括水飞蓟宾胶囊、水飞蓟宾葡甲胺片、五酯片、多烯磷脂酰胆碱胶囊、硫普罗宁片。结果见表1。

表1 布鲁氏菌病药物联合使用情况

2.2 保肝药物使用情况 水飞蓟宾胶囊、水飞蓟宾葡甲胺片、五酯片(胶囊)、多烯磷脂酰胆碱胶囊、硫普罗宁片使用情况，见表2。

表2 布鲁氏菌病保肝药物使用情况

3 讨论

布鲁氏菌病是由布鲁氏杆菌感染引起的全身性疾病，临床表现复杂，呈多器官病变或局限在某一局部。肝脏是人体单核巨噬细胞最丰富的地方，因此在感染布鲁氏菌病时容易受到侵犯。布鲁氏杆菌寄殖于宿主细胞内，因此治疗时宜选用细胞内浓度高的药物，以提高疗效、减少复发和防止耐药。由于单药治疗效果不理想且易于复发，因此门诊患者通常选择联合治疗方案。2017年《布鲁氏菌病专家共识》中推荐利福平、多西环素作为一线用药治疗门诊布鲁氏菌病[4]。利福平作用机制是与依赖于DNA的RNA多聚酶的β-亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，但对于动物细胞的RNA聚合酶则无影响，其为脂溶性，故易于进入细胞内杀死细菌[5]。但利福平具有一定的肝毒性，部分作用于肝细胞膜和受体蛋白来影响胆红素摄取，导致间接胆红素升高，竞争性抑制结合胆红素的分泌，表现为血清胆红素水平及转氨酶升高、肝大，严重时伴有黄疸。四环素类药物包括四环素、多西环素、米诺环素等，多西环素抗菌作用强，不良反应小，且价格适中，因此作为抗布鲁氏菌病的一线推荐药物。本院患者仅有很少部分使用四环素作为多西环素的替代药物。四环素类药经细胞外膜蛋白OmpF及OmpC弥散及通过细胞膜上能量依赖性转移系统进入细胞内，与核糖体30S亚单位A位上特异性结合，阻止氨基酰-tRNA与核糖体联结，从而抑制肽链延长和蛋白质合成，杀死细胞内的细菌[5]。然而，该药亦能够在体内沉积于肝细胞的线粒体，干扰肝内酶系统的功能和活性，大剂量长期口服给药时可引起肝损害[6]。在治疗过程中，无并发症的非复杂感染者 6周为1个疗程，通常需要2～3个疗程；有并发症感染或复发人群疗程为6个月甚至1年，长期使用肝毒性药物是导致患者肝损伤的另一重要因素。因此，在布鲁氏菌病的诊疗过程中应同时联合应用保肝药，以预防药源性肝脏疾病的发生。

常见的保肝类药物分为解毒类保肝药物、促肝细胞再生药物、促进能量代谢类药物、利胆类保肝药物和中草药及其提取物五类[7]。本院布鲁氏菌病的治疗方案为利福平联合四环素类药物(四环素片或多西环素片)同时使用解毒类保肝药硫普罗宁片、促肝细胞再生类药物多烯磷脂酰胆碱胶囊、稳定肝细胞膜药物水飞蓟素丸及中成药五酯片(胶囊)。研究表明，硫普罗宁可以使肝功指标乳酸脱氢酶(LDH)、总胆红素(TBIL)、谷草转氨酶(GOT)、谷丙转氨酶(GPT)、碱性磷酸酶(ALP)均显著下降，说明硫普罗宁治疗药源性肝病效果相当且安全可靠,患者耐受好，值得大力推广应用[8]。多烯磷脂酰胆碱能以完整的分子渗入肝细胞膜内，对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加，让受损伤的肝功能和酶活力恢复到正常状态，并且能够缓解肝脏的能量失调，从而促进肝细胞的再生。另外，多烯磷脂酰胆碱还可以重组成细胞骨架，抑制肝细胞凋亡，抑制肝星状细胞活化，减少氧应激与脂质过氧化，降低炎症反应等多个方面保护肝脏[9]。五酯片(胶囊)是中草药五味子的提取物，研究表明，五味子提取物能够降低丙氨酸转移酶(ALT)、天冬氨酸转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)，明显改善肝功能，有效治疗药物性肝损伤[10]。水飞蓟素包括水飞蓟宾胶囊、水飞蓟宾葡甲胺片、水飞蓟宁等，其作用为调节肝脏功能，有明显的保护及稳定肝细胞膜作用，可通过抗氧化、抗炎、免疫调节、促进肝细胞生长等多个作用机制实现[11]。

保肝药的联合使用在患者治疗过程中发挥着积极作用，水飞蓟素、五酯片占98%。在中医基础理论的指导下，中草药发挥了其抗病毒、降黄、降酶、抗肝纤维化、改善肝功能、调节免疫功能、改善临床症状等作用。本类药物的应用能有效防止布鲁氏菌病患者药源性肝脏疾病的出现，有利于对患者进行满疗程治疗，直至治愈。