我院临床试验用药品管理中存在的问题及对策

索慧荣，王荣环，李立丰，李晓华，冯宗斌

(天津医科大学第二医院，天津 300211)

试验用药品(Investigational Poduct，IP) 是指用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂。国家食品药品监督管理总局发布的《药物临床试验机构资格认定检查细则(试行)》指出：试验用药品的管理是《药物临床试验质量管理规范》实施过程中的重要内容，是药品注册现场核查和药物临床试验机构资格认定与复核检查的一个重点关注环节。不仅如此，从2016年GCP修订稿中，可搜索出88 条“试验用药品”的词条，相比2003年版的GCP的24条，试验用药品在法规中的提及有了显著性增加[1]。试验用药品作为整个临床试验的核心，其管理规范与否，对受试者的安全性及试验结果的可靠性起着至关重要的作用[2]。因此，规范试验用药品的管理是提高临床试验整体质量的重要环节。药物临床试验数据核查阶段性报告(2015年7月—2017年6月)显示：依据《药物临床试验数据现场核查要点》对缺陷进行分类，发现缺陷条款数量最多的部分依次为：临床试验过程记录及临床检查、化验等数据溯源(占28.1%)、方案违背(占12.0%)、试验用药品管理过程与记录(占11.6%)和安全性记录、报告(占10.1%)，共发现缺陷3 161项，占61.8%。试验用药品管理过程与记录方面的问题在所有缺陷分类中排名第三。本文汇总了本院试验用药品管理存在的问题，对存在问题进行归纳及分析，查找原因，并就如何规范试验用药品的管理提出对策和建议。

1 材料与方法

目前本院试验用药品采取承接专业分别管理、机构监管的模式。调取2017年5月—2018年4月机构药物管理组对本院8个承接专业20个在研项目的71次试验用药品管理检查结果，对试验用药品的接收、储存、发放/回收、使用、退回环节存在的问题进行汇总分析。

2 结果

查出不合格项23项，共计117个。其中接收环节的问题共4项，17个，占比14.53%；储存环节的问题共6项，36个，占比30.77%；发放/回收环节的问题共6项，24个，占比20.51%；使用环节的问题共5项，30个，占比25.64%；退回环节的问题共2项，10个，占比8.55%。见表1。

表1 试验用药品管理的各环节问题汇总 例(%)

3 原因分析与对策探讨

3.1 原因分析 通过对以上问题的梳理、归纳及分析，查找试验用药品管理不规范的原因。主要原因为软硬件建设、药物管理人员和培训与沟通。

3.1.1 软硬件建设方面 首先，某些承接试验的专业部门无独立安全的药品储存房间，影响了试验用药品的保密性，也给接收、发放、回收等环节的规范操作带来困难。其次，各承接专业部门无与试验用药品储存及温湿度监控要求相匹配的设备，目前这些设备均由申办方/合同研究组织(Contract Research Oraganization，CRO)提供。不同申办方/CRO公司提供的药品储存设备(冰箱、恒温箱、阴凉柜等)、温湿度监控设备的功能、质量及可操作性差别很大，不利于专业药物管理员对设备进行管理及使用。例如药品储存设备和温湿度监控设施未定期年检、校准，因此无证据表明上述设备的运行情况良好，便无法保证试验用药品是在规定的条件下储存；温湿度记录仪湿度项无显示、电子温度记录导出功能故障，会导致试验用药品储存温湿度的数据缺失，因此无法判断在数据缺失期间，是否存在超温或超湿情况。由上述设备相关问题带来的用药安全问题不容小觑，应提高重视。同时储药设备功能欠佳造成的试验用药品超温，除可能影响受试者正常用药外，也在一定程度上带来了不必要的经济损失。另外，目前本院无临床试验电子信息化管理系统，因此在开具试验专用处方时与临床操作不一样，需由研究者手写处方，药物管理员根据手写处方发放药物。手写处方除了增加了研究者工作量外，部分研究者字迹潦草或内容填写错误，例如药物编号处填写为药物批号、处方中用药天数与方案不符等，导致药物管理员发放药物时不好辨认或无法获得所需信息，存在发错药物的潜在危险[3]。

3.1.2 药物管理人员方面 专业药物管理员虽然多数能较好地完成试验用药品日常管理工作，但在药品管理的专业性方面仍缺乏系统的知识，导致试验用药品管理不规范，记录不完整，对受试者、研究护士的用药指导不充分等问题。例如，接收时未核对药检报告内容是否完善；温度记录未按要求记录最大最小值，只记录了即时温度；电子温度记录导出后未及时打印并签字留存；温度记录表头未按要求记录冰箱编号、温度计编号信息；注射日志中，输注量不等于滴速与时间的乘积而未注明原因；研究护士记录注射情况后未签字确认。对试验方案不够熟悉，往往只知道药物的用法用量及发放数量，而对方案要求的例数、随访周期、合并用药等不清楚，故可能造成试验用药品库存数量补充不及时等问题[4]。同时，由于临床工作存在着流动性，专业药物管理员常会随着项目的更新及科室工作的交接而变动，管理人员不够固定，因此存在对GCP、各种法规、管理制度、标准操作规程等内容不够熟悉的情况下便开始试验用药品管理工作的现象，这成为药物管理工作规范性差的潜在诱因。如此对不固定的管理人员反复培训，亦增加了管理成本[5]。

3.1.3 培训与沟通方面 目前，本院各专业药物管理员均在接受过GCP培训和申办方启动会上的药物管理培训后才开始药物管理工作。但本院对专业药物管理员的培训尚停留在岗前培训阶段，未重视药物管理过程中的培训，在培训的延续性和扩展性方面存在欠缺，因此专业药物管理员无法尽早获知药物管理的新法规新要求。同时，药物管理工作的专项培训欠缺导致各专业药物管理员只是通过GCP培训对临床试验知识的大体了解，而对试验用药品管理的细节、重点、难点知之甚少，因此需提高培训的针对性。例如本机构要求2015年12月以后发放的试验用药品需保留试验专用处方笺，而有些专业的药物管理员对此要求未及时获知，导致未保留专用处方笺的情况时有发生。在临床试验实际工作中，研究者与专业药物管理员、专业组与机构办公室、机构办公室与申办方或合同研究组织(CRO)监查员往往沟通不到位，如此沟通欠缺会导致管理过程中的问题不能及时解决。例如由系统随机发放药物编号的项目，专业未按照申办方的要求保留随机确认函；研究者与专业药物管理员沟通欠佳，导致药物使用情况在发放回收记录、研究病历、受试者日志卡中记录不一致；专业组与申办方或CRO监查员沟通不及时，导致申办方未及时回收试验用药品或空包装。新发现的问题也不能在专业组间及时交流，更无法起到规避类似问题再次发生的作用。

3.2 对策探讨 CFDA 发布的《药物临床试验机构资格认定检查细则(试行)》中，对试验用药品的管理提出了新的要求：“具有专用的试验药房，储存条件能够满足的保存需要，有相应的温湿度监控与记录”。国内多家机构的中心药房已纷纷落成，实现对试验用药品的中心化管理。随着本院临床试验项目的日趋增多及试验用药品管理要求的日趋严格，试验用药品的中心化管理已成为本院发展的必然趋势。

3.2.1 建立中心药房 按照《临床研究药物中心化管理的现场检查内容及评估标准》，建立中心药房。设置独立、安全的药物储存房间、有足够摆放药物的场地。空间布局合理、不同功能区域分开，具有明显标识：办公区、服务窗口区、接收区、药物储存区(常温区、冷藏区)、资料存放区、监查区、清洁区、更衣区。完善中心药房设备与设施，配备常温柜、冷藏冰箱(配备UPS)、恒温箱、除湿机、加湿器、中央24 h温湿度监控、应急设施(双路电、备用冰箱等)、门禁系统、其他(包括防火、防盗、防虫等)[4]。

构建信息化管理平台，提高管理效能。信息化和网络化管理是当今社会各个行业提高效率、节约成本、改善效益的重要实现手段[5]。例如信息化系统等技术支持软件已普遍应用于医院药房，做到了药物在院期间的全流程监控并效果良好[6]。这些系统同样适用于试验用药品的管理，将试验用药品接收、验收、入库、出库、发放、回收、盘库、退库、返还、有效期提醒以及医生开药、退药处方全程纳入管理软件。通过系统管理，每片药的来源去向清晰可查，实现了试验用药品在线动态管理与实时记录[7]。

3.2.2 配备专职药物管理人员 配备专职的药师参与临床试验用药品的管理，该药师应经过严格的GCP培训，以保证试验用药品管理过程的规范性、试验用药品使用人员的安全性，以及临床试验记录的完整性[1]。在临床试验过程中，药师应当指导受试者服药，并解答临床试验中受试者对试验用药品的疑虑，观察药物不良反应。如单娇娇等[8]认为对抗肿瘤药物临床试验方案受试者提供药学服务可降低受试者方案偏离发生率，未干预组与干预组受试者方案偏离发生率之间的差异有统计学意义(P<0.05)，两组间严重方案偏离发生率的差异也有统计学意义(P<0.05)。可见，药师的积极干预可提高药物临床试验质量。

3.2.3 加强培训与沟通 《药物临床试验机构管理指导原则(征求意见稿)》第五章规定：“明确药物临床试验机构应制定培训的标准操作规程，包括年度培训计划、培训内容和培训记录等，定期对药物临床试验的所有相关人员进行培训和考核。”可见，人员培训是机构日常工作的重点内容。GCP培训是所有临床研究人员的关键培训，是开展临床试验的先决条件，为提高研究者的重视程度，有学者建议将GCP培训纳入医学培训[9]。为避免研究人员忽略GCP学习的延续性，机构需加强对GCP培训时效性的宣传，并组织研究人员定期参加培训。除国家级培训外，机构需完善多层次的培训，根据人员职责制定不同的培训教材，分别进行培训。在临床试验进行过程中分阶段有针对性地对药物管理员进行试验用药品管理的专项培训。同时，培训需侧重实效，要从简单地灌输一些临床试验法规转变为如何在实际工作中实施这些法规，增加临床试验工作要点和难点的讨论与交流[10]。注重药师与医师、护士沟通交流可减少试验用药品使用中的错误。注重药师与受试者的心理沟通、用药指导等，可强化受试者健康意识，逐步改善其心理上的被动位置，让他们了解临床试验的真正内涵、消除对临床研究的误解，提高临床试验的参与意识，从而改善用药依从性[11]。

4 结论

临床试验机构对临床试验用药品进行中心化管理，不仅能降低试验用药品的管理成本，节约承接专业空间、设备及人力成本，而且可保证试验用药品管理规范化，使试验用药品管理问题数量下降，严重程度降低。同时，中心化管理模式有利于中心药房专职药师与受试者充分交流沟通，并为其提供适合的药学服务，从而消除受试者的疑虑，提高用药依从性。La 等[12]在其文章中介绍到专职药师配置的人数与临床试验管理机构承接的临床试验数目呈现正相关模式。并且在韩国的KGCP(《韩国药物临床试验管理规范》)中提及临床试验管理机构应该制定至少1 名药剂师作为临床试验药师来对临床试验用药品进行管理。为此，专人、专职、专业化的中心化管理模式已经得到了许多药物临床试验机构的认可。药物临床试验机构应不断完善制度和配备相应的软硬件设施，构建科学规范的临床试验用药品管理模式，提高试验用药品管理水平，最大限度地保障受试者用药安全，保证药物临床试验过程真实规范、结果科学可靠。