利格列汀联合甘精胰岛素治疗新诊断老年2型糖尿病的临床研究

王雪梅，孙寿广，李志萍，祝再然，宋理毅

(天津市宁河区医院，天津 301500)

随着我国老龄化进程加快，老年2型糖尿病发病率呈现出逐年上升的趋势，糖尿病引起的并发症严重影响广大T2DM的生活质量[1]。因此有效地降低血糖，减少并发症发生，是目前糖尿病治疗的主要目标。新型降糖药利格列汀属于二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，可通过抑制DPP-4来提高肠促胰岛素水平，从而促进胰腺β细胞合成及释放胰岛素，最终达到控制血糖的目的[2]。利格列汀与DPP-4结合力远高于其他已经上市的DPP-4抑制剂，且有解离慢的特点，用药1次/d即可达到降糖效果，而且潜在药物相互作用发生率低、相对安全,因此2011年5月获得美国食品药品管理局批准上市[3]。但是,该药在我国上市时间比较短，相关的临床研究不多,尤其是与胰岛素联合治疗新诊断T2DM患者的临床报道更为罕见。甘精胰岛素是一种人工合成的长效胰岛素，降血糖效果较好，且不容易发生低血糖[4]。本研究观察利格列汀联合甘精胰岛素治疗新诊断T2DM患者的疗效以及低血糖等不良反应情况，以期为该药在临床上的合理应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年10月—2016年10月本院门诊或住院救治的T2DM患者60例。年龄60～70岁，平均(62.8±4.6)岁。将60名患者按照数字表法随机分为两组：研究组及对照组各30例。两组患者在性别、年龄、FBG、2 hBG、HbA1c、BMI等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：符合《中国糖尿病指南》(2013版)诊断标准[1]，经糖尿病饮食、运动等生活方式干预3个月后血糖仍不达标，空腹血糖(FBG)8.0～13.0 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)在8%～9%。排除标准：1型糖尿病患者、应激状态、糖尿病酮症及高渗状态、肝肾功能不全及以及严重的心脑血管疾病。

1.3 方法 所有患者用药期间均由专科护士进行饮食、运动、预防低血糖发生、低血糖自救等糖尿病相关知识教育，两组均给予甘精胰岛素于每晚睡前皮下注射，以0.2 U/(kg·d-1)为起始量，每3天监测1次FBG，依据FBG水平调整剂量,每次调整 2～4 U，使FBG控制在 3.9～7.0 mmol/L；研究组患者同时口服利格列汀5 mg/次，1次/d；对照组患者三餐前15 min口服瑞格列奈0.5 mg/次，3次/d。两组疗程均为16 周。

1.4 观察项目 治疗前和治疗16周后由专人测量记录患者的身高、体质量，计算BMI；并定期采指血检测FBG、2 hBG；治疗前及治疗16周后清晨空腹采静脉血，由检验科检测HbAlc、空腹C肽、肝肾功能，同时记录患者治疗过程中出现的不良反应及低血糖事件。

1.5 判定标准 采用葡萄糖氧化酶法测FPG，用高效液相色谱法测HbA1c，应用C肽计算胰岛β细胞指数评价胰岛β细胞功能(HOMA-β)[5]，即： HOMA-β=0.27×空腹C肽/(空腹血糖-3.5)+50。以HbAlc<7%判定为治疗达标，以在治疗过程中出现头晕、心慌、手抖、乏力、出汗等低血糖症状进食后好转或血糖<3.9 mmol/L判定为低血糖事件，如血糖≤2.8 mmol/L并出现意识障碍、需他人协助判定为严重低血糖事件。

表示，采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗后16周，两组患者的FBG、2 hBG、HbAlc、FCP和HOMA-β均低于同组治疗前(P<0.05)，但是治疗组与对照组比较无显著性差异(P>0.05)。胰岛素用量研究组低于对照组(P<0.05)。治疗前后两组BMI组内、组间比较均无显著性差异。结果见表1。

2.2 不良反应 治疗期间研究组低血糖发生率均为3.33%(1例)，对照组的低血糖发生率为13.33%(4例)，组间比较结果有显著性差异(P<0.05) 。两组均无严重的低血糖发生。研究组胃肠道不良反应3例，发生在用药1～2周，主要表现为恶心、腹胀，可耐受并随病程延长逐步缓解，对治疗疗程无影响，对照组3例发生胃肠道反应，组间比较结果无显著性差异(P>0.05)。两组均无肝肾功能损害发生，未出现明显心脑血管并发症。见表2。

表1 60例患者治疗前后血糖、HbAlc、BMI、 C肽、HOMA-β的比较

注：与同组治疗前比较,*P<0.05

表2 60例患者治疗后HbA1c

注：与对照组比较,△P<0.05

3 讨论

在中国60岁以上老年人T2DM的发病率很高，接近20%[6]。 老年糖尿病患者容易合并心脏、肾功能减退，降糖药物选择可能会因此受限，此外老年人对低血糖耐受性差，低血糖容易诱发心、脑血管事件，严重时可导致死亡。因此，老T2DM患者应选择安全、疗效确切的降糖药物。

甘精胰岛素为长效胰岛素类似物，吸收平稳而无峰值，方便使用，每日1次皮下注射持续作用时间超过24 h，类似于生理状态下的基础胰岛素，低血糖发生率低[7]，因此适合T2DM应用。近几年的研究发现，肠道L细胞可分泌胰高糖素样多肽-1(glucagon sample polypeptide-1，GLP-1)。GLP-1可作用于胰腺α细胞及β细胞，抑制胰岛β细胞凋亡、促进β细胞增殖、抑制胰高血糖素分泌，同时GLP-1可作用于胃肠道及中枢神经系统，延缓胃排空、抑制食欲从而减轻体质量，2型糖尿病患者GLP-1分泌减少、作用减弱，进一步加重胰岛β细胞功能的下降[8]。天然GLP-1在血液中可被DPP-4快速降解[9]，利格列汀是DPP-4高选择抑制剂，可通过抑制DPP-4活性而减少GLP-1降解，增加GLP-1的血浆浓度，发挥GLP-1的生理作用。在本研究中观察到，两组患者治疗16周后FBG、2 hBG、HbA1c均较治疗前有所下降，两组HbA1c的达标率相近，说明利格列汀联合甘精胰岛素的疗效与瑞格列奈联合甘精胰岛素的相当。研究组治疗后HOMA-β较治疗前升高，C肽水平高于对照组，胰岛素用量低于对照组，提示利格列汀可改善患者的胰岛β细胞功能，可以减少胰岛素用量。胰岛素副作用之一是体质量增加，本研究中，用药前后研究组及对照组的BMI均无变化，提示利格列汀短期应用可能不增加体质量。

利格列汀最主要的不良反应为胃肠道反应，本研究观察到研究组有3例发生胃肠道反应，主要表现为恶心、腹胀，但程度不重，用药1周后逐步缓解，对治疗无影响。研究组低血糖发生率为3.33%，明显低于对照组，与利格列汀葡萄糖依赖性降糖作用有关，即血糖偏低时该药的促胰岛素分泌作用减弱，抑制胰高糖素分泌作用减弱有关[10]。该结果与国外一项格列汀联合基础胰岛素治疗2型糖尿病的Ⅲ期临床结果类似[11]。两组患者治疗后复查肝肾功能均未见明显异常。

综上，利格列汀联合甘精胰岛素治疗新诊断T2DM效果显著，给药方便、依从性好，能够有效降低血糖及HbAlc水平，改善胰岛β细胞功能，而且不增加体质量，不良反应少，低血糖发生率低，适合新诊断的T2DM患者，在进行大规模的临床观察后值得推广应用。