糖尿病伴发快速眼动期睡眠行为障碍1例报告

庞效敏， 韩晓鸥， 石艳敏， 邓 方， 崔 俐

随着生活方式的改变和人口老龄化，近30 y我国糖尿病发病率显著升高。糖尿病并发症，特别是神经系统慢性并发症的发生率随之快速升高，最常见的包括糖尿病相关脑血管病、糖尿病性周围神经病、糖尿病性肌萎缩、糖尿病性假性脊髓痨等，约占到糖尿病患者的50%以上。其神经系统少见并发症也受到临床的重视。快速眼动期睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)是一种快速眼动期睡眠中反复出现的肌张力不消失和相位性肌肉活动增加的现象，并出现与梦内容有关的复杂行为的睡眠障碍[1,2]。迄今糖尿病合并的RBD鲜有报道。本文将介绍1例糖尿病假性脊髓痨伴RBD的患者，并就其可能机制进行分析。

1 临床资料

男性，51岁，司法工作人员，因“双下肢进行性无力、走路不稳10个月，双上肢无力半个月”来诊断。患者于2017年2月无明显诱因出现双下肢无力，以双踝远端为主，表现为足尖站立无力，足跟行走困难，同时双足底麻木、走路踩棉感，并出现走路不稳，夜间尤为明显。2017年4月就诊于当地医院，诊断为“糖尿病周围神经病”，给予维生素B1、甲钴铵等肌注治疗。患者病情未见明显好转，下肢无力及走路不稳进行性加重。2017年11月渐出现双上肢无力，表现为握物不稳，2017年12月就诊于我院。患者于2017年3月开始睡眠质量差，自述多梦且梦境逼真，常为与人争执、打斗、或被人追赶、见到鬼怪等情节。家人述其常有大声梦呓或呼喊喝骂、手脚挥动的行为，患者可被叫醒，醒后定向力好，有时可回忆生动的梦境。半年前患者曾有睡眠中坠床史，且造成左额擦伤的情况，暂未造成同寝者受伤。其妻描述上述异常的睡眠中行为往往出现在患者入睡1 h后，多次监测当时血糖均正常，可排除血糖异常导致。病程中患者体重减轻5公斤余。既往：糖尿病病史21 y，规律注射胰岛素，自述近1 y血糖控制不佳，餐后2 h血糖可达18 mmol/L；发现乙肝病毒携带史10余年；否认外伤、及特殊药品和特殊化学品接触史；吸烟史12 y，已戒10 y；机会性饮酒史13 y，已戒10 y；兄妹5人，先后3人被确诊为2型糖尿病。入院查体：体温：36.7 ℃，脉搏：87次/分，呼吸：17次/分，血压：158/78 mmHg。神清语明，脑神经查体未见异常。双上肢肌力5级，双下肢近端肌力5级，远端肌力5-级。四肢肌张力正常。左下肢腱反射减弱，余肢体腱反射尚正常。左下肢膝以下痛觉减退，余肢体痛觉无异常。共济失调步态，步基宽大，步幅不等，走直线困难，但低头注视双脚时，步态可有部分改善。双侧指鼻试验，跟-膝-胫试验欠稳准，左侧尤著。双侧快速轮替试验笨拙。Romberg’s试验睁闭目均不稳，但闭目时躯干晃动、倾倒明显加重。双侧掌趾关节位置、运动觉尚可，双下肢踝关节、膝关节处音叉震动觉消失。病理征(-)，脑膜刺激征(-)。辅助检查：空腹血糖5.22 mmol/L，糖化血红蛋白8.9%，血红蛋白122 g/L，红细胞计数尚正常，维生素B12 913 pmol/L，血沉、超敏C反应蛋白、肿瘤标志物、甲功5项、梅毒螺旋体抗体、肝肾功能、血沉、超敏C反应蛋白未见明显异常。腰椎穿刺术检查：脑脊液压力130 mmH2O，无色透明，常规生化及细胞学检查无异常。入院后监测指尖血糖，空腹血糖波动于5.0～11.7 mmol/L，餐后2 h血糖波动于9.0～19.2 mmol/L。肌电图：上下肢周围神经损伤表现，下肢明显。颈椎MRI示髓内未见异常信号(见图1A)。头部MRI示T2序列脑桥被盖未见异常信号(见图1B)。睡眠监测(polysomnography，PSG)示REM期可见持续性或间断性肌电图和活动增高现象(见图2)。梅毒抗体及快速血清学反应均为阴性。患者临床诊断：2型糖尿病、糖尿病周围神经病、糖尿病假性脊髓痨、快速眼动期睡眠行为障碍，给予患者甲钴胺肌注，维生素B1、维生素B6口服，胰岛素皮下注射。口服盐酸普拉克索、右佐匹克隆治疗RBD。治疗14 d后，患者走路不稳及足底麻木好转。出院查体：双上肢指鼻试验较入院时稳准。一个月后随访，患者睡眠质量提高，但仍有少量夜间肢体异常运动。

图1 患者影像学表现

图2 患者睡眠监测记录片段

2 讨 论

本例中患者2型糖尿病诊断明确，且出现周围神经及脊髓受累表现。本病例的独特之处在于合并RBD，且与糖尿病并发症病程相吻合。目前RBD的诊断标准根据2014年国际睡眠障碍分类第3版[3]，必须符合以下4项诊断标准：(1)反复发作的与睡眠相关的发声和/或复杂的运动行为；(2)这些行为通过多导睡眠监测记录发生在REM睡眠期间，或根据梦境的临床历史记录判断发生在REM睡眠期间；(3)多导睡眠监测记录显示REM期间肌肉失迟缓；(4)不能被其他睡眠障碍、精神障碍、神经系统器质性疾病、药物或物质滥用所解释。患者表现为夜间睡眠中反复出现各种复杂、暴力的动作及言语，且描述正在做噩梦，上述行为与梦境一致，仿佛“梦境被演绎出来一样”。另外，PSG示REM期可见持续性或间断性肌电图和活动增高现象，同步视频可见患者右手摆动数次。患者可被唤醒，醒后定向力好，有时可回忆梦境内容。多次监测异常睡眠中血糖情况无异常，无药物滥用等情况，可排除低血糖、药物与物质滥用及癫痫等疾病，快速眼动期睡眠行为障碍诊断明确。回溯病史，患者在出现糖尿病周围神经等合并症后一个月即开始出现RBD，提示了两者很可能相关。其间的机制关联值得深入分析。

正常的REM期睡眠涉及两大系统的参与：脑干环路参与肌肉失张力的调节，皮质运动区参与运动活动的抑制。延髓巨细胞网状结构(medullary magnocellular reticular formation，MCRF)是脑干环路作用于脊髓前角运动神经元的最下游核团，通过腹外侧网状脊髓束传导产生对脊髓的抑制作用，从而出现REM期肌肉失张力现象。前脑、额叶、丘脑及下丘脑的激发脑干环路，通过黑质介导传导至脑桥核和脑桥被盖背外侧核，经由蓝斑-蓝斑下区复合体，对MCRF发挥调节作用[4]。因此，RBD的病理生理机制主要涉及脑桥被盖部及其投射通路的功能紊乱[5]。糖尿病引起RBD的机制可能包括以下3个方面。其一，糖尿病的代射异常导致体液含糖增高，促使醛糖还原酶发生非酶促糖化而活性增加，通过多元醇通路使葡萄糖转化为山梨醇增多，导致神经细胞内渗透压增高，引起神经元水肿、变性、坏死及脱髓鞘改变。病变首先累及后索，继而向上累及内侧丘系，出现中脑被盖部损伤，导致RBD。本例患者出现典型脊髓后索受累的糖尿病假性脊髓痨表现，随后出现RBD，并经睡眠监测证实，符合上述由脊髓到脑干的神经结构受累顺序，支持本例患者的RBD为糖尿病少见并发症的诊断。其二，根据流体动力学原理，血管管径越小，分支角度越大，血流所受阻力就越大。供应脑桥的动脉，呈直角或钝角自基底动脉发出，解剖特点决定其血流阻力较大，当椎-基动脉供血不足时易产生缺血，影响脑桥神经元结构与功能，从而导致RBD。这可以解释糖尿病患者易罹患脑干梗死，也可能出现RBD的原因。其三，高血糖可导致α-突触核蛋白(α-synuclein，α-Syn)的表达上调及异常聚集而引起RBD。α-Syn是一个由140个氨基酸构成的蛋白质，主要表达于神经元的突触前末梢，与帕金森病、多系统萎缩、路易体痴呆等神经退行性疾病相关[6,7]。糖尿病患者血糖增高时，高血糖可引起磷脂、核苷酸和蛋白质的糖基化，并经过一系列不可逆的共价修饰反应形成有毒物质[8]。蛋白质的糖基化不仅取决于糖基化剂、pH、温度，同样取决于蛋白质的半衰期，与神经退行性疾病有关的蛋白质往往是长半衰期的，因此更容易被糖基化[9,10]。甲基乙二醛是一种主要的糖基化剂，在糖尿病患者中其水平可增加2～5倍[11～13]，通过干扰降解错误折叠蛋白质的泛素-蛋白酶体系，使α-Syn水平增加[7,14]。糖尿病可引起α-突触核蛋白增多及变性聚集在动物实验中得到了证实。与正常大鼠相比，糖尿病大鼠视网膜组织中的α-Syn的mRNA表达明显增高[15]。α-Syn为构成帕金森病(Parkinson’s disease，PD)特征性病理改变路易体的一种主要蛋白质[6,7]并且仅通过高血糖可诱导制作PD的动物模型[16]。近年发现，RBD与突触核蛋白病均有着密切联系。Braak等[7]认为PD的病理改变首先出现于延髓和脑桥背盖，这些区域正是RBD发生的重要区域[17]，然后才出现中脑黑质等处多巴胺能神经元的缺失，进而出现帕金森样的运动障碍以及更严重的神经系统损害。因此，推测RBD可以是PD的早期表现之一[18]。从而，进一步推测糖尿病引起的α-Syn增多及变性聚集，也可能是导致RBD的一方面机制。

综上，本例患者糖尿病病史20余年，1 y前出现糖尿病周围神经病及糖尿病假性脊髓痨临床表现，随后出现睡眠异常，经睡眠监测证实为快速眼动期睡眠行为障碍。通过相关机制分析，我们有理由指出糖尿病相关的一系列代谢改变增加了快速眼动期睡眠行为障碍的风险。这1病例为糖尿病可引起脑干神经核变性提供了有力证据，临床上应予以重视。在关注糖尿病常见并发症的同时，也因注意询问睡眠情况，既可早诊断、早治疗，也可积累糖尿病相关睡眠障碍的临床资料，总结经验。