致残性全硬化性硬斑病六例临床病理特点分析

张韡 陈浩 徐秀莲 姜祎群 曾学思 孙建方

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院病理科

致残性全硬化性硬斑病（disabling pansclerotic morphea，DPM）是一种罕见的致残性、儿童期发病的硬斑病变异型［1］，常累及四肢，造成真皮、皮下脂肪组织、筋膜、肌肉甚至骨骼硬化、炎症，严重者致残。现将我们近10年诊治的6例患者的临床、病理表现及随访情况总结如下。

临床资料

1.一般资料：2007年9月至2017年9月中国医学科学院皮肤病医院病理科经临床和（或）组织病理学确诊的6例DPM患者，男4例，女2例，发病年龄3～10岁，平均6.5岁；发病至确诊时间2～10年，平均6.2年。曾在外院反复以皮肤僵硬挛缩、皮肤萎缩、硬皮病等治疗无效。临床特征见表1。无雷诺现象及内脏器官受累证据。

2.皮损特征：6例患者初发皮损均为一侧上肢或下肢的灰褐色斑片，紧绷，触之韧，后逐渐蔓延至整个肢体，可累及临近关节。病变部位皮肤均出现萎缩、变薄、紧绷，肢体变细变短，均合并肌肉萎缩，表面可见深部粗大静脉显露（图1）。

图1 致残性全硬化性硬斑病临床表现

3.实验室检查：6例患者抗核抗体及抗可提取性核抗原抗体谱检查均未见异常。外周血检查均未见嗜酸性粒细胞升高及高γ免疫球蛋白血症。

4.影像学检查：6例骨皮质光整，骨小梁清晰，未见骨质异常。1例出现左膝关节半月板损伤、关节炎，其余5例关节间隙均对称无异常。骨质扫描6例均未见异常。

组织病理检查

3例患者下肢皮肤挛缩处皮损组织病理：表皮萎缩变薄，基底层色素增加，真皮中下部胶原纤维明显增生、粗大、硬化，部分均质化改变，并呈宽束状延伸至皮下及深部组织，附属器结构减少、被挤压，血管及附属器周围见少量淋巴细胞及浆细胞浸润。皮下脂肪及深部组织血管减少、被挤压，管壁增厚（图2）。

治疗及随访

6例患者，均每日3次口服脉管复康片（4片/次）、复方丹参片（2片/次）、维生素E胶丸（0.2 g/次），外用醋酸氟轻松搽剂及维生素E二甲基亚砜搽剂，用药3个月至半年后，患者皮损表皮轻度软化，但整体病变均呈进行性发展，无明显好转。随访3～8年，患者均未出现雷诺现象及内脏受累，但受累肢体均明显挛缩、变细，关节功能障碍。

表1 6例致残性全硬化性硬斑病临床特征

图2 致残性全硬化性硬斑病组织病理学表现（HE染色） 真皮中下部、皮下脂肪区域及深部组织胶原纤维明显增生、粗大、硬化，部分呈均质化改变；汗腺组织被真皮内增生的胶原纤维挤压及被孤立现象（红色箭头处）

讨 论

Diaz⁃Perez等［2］于1980年最早报道14例DPM患儿，皮损均位于四肢，其后陆续出现个别非典型病例，如成年期发病的病例［3⁃4］，均进展迅速，累及全身及内脏系统，也有报道受累儿童的患处皮肤发生鳞状细胞癌［5⁃6］。此病的发病机制尚不清楚。目前认为它的发病过程涉及多种因素，其中3个主要致病因素为血管损伤、T细胞激活与纤维母细胞合成变性的结缔组织。利用小鼠模型微卫星标记研究发现，在15q染色体上一段包含原纤维蛋白1基因的两厘米区域内存在硬皮病的易感基因位点，然而，尚未报道与该病有关的基因突变位点［7］。

DPM的诊断主要依靠典型的临床特点结合组织病理，通常无内脏受累及雷诺现象。与局限性硬皮病相比，DPM通常早发，且病情逐渐进展，肢体萎缩，邻近关节功能障碍。本组病例中患儿的临床表现与文献中的经典描述类似，但外周血检查均未见嗜酸性粒细胞升高及高γ免疫球蛋白血症。

结合本文6例患者的特点与既往文献对于DPM的描述，本病主要特点包括：儿童期起病，发病年龄1 ～ 14岁［1，7］；好发于四肢伸侧，初发表现为皮肤灰褐色斑，紧绷，触之韧，其后病变逐渐硬化、挛缩，蔓延至整个肢体，可累及临近关节；很少侵犯内脏或不显著，无雷诺现象；病情逐渐进展，早期可呈线状硬斑病或Parry⁃Romberg综合征改变，最终可致肢体萎缩，邻近关节功能障碍，但通常始终无内脏受累及雷诺现象［7］；抗核抗体及抗可提取性核抗原抗体谱通常无异常，可伴随有高γ免疫球蛋白血症及外周血嗜酸性粒细胞增高［8］；病理学上表现为真皮中下部、皮下脂肪区域，甚至深部组织的胶原纤维明显增生，粗大硬化，伴有淋巴细胞、浆细胞，甚至嗜酸性粒细胞浸润。治疗方面，该病对常规治疗抵抗，甲氨蝶呤［9⁃10］、吗替麦考酚酯［11］及光疗等已被成功用于治疗部分硬斑病，然而目前尚缺乏对于此病大样本的疗效观察［12⁃13］。本文6例患者口服及外用改善血液循环药物后取得一定效果，但整体病变的进展无明显改善。