埃克替尼对EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者治疗效果分析
2018-09-01张军丽
张军丽
(河南省安钢职工总医院药剂科,河南 安阳 455000)
目前,非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer,NSCLC)是肺癌中比较严重的一种,占肺癌总数的80%[1],主要包括鳞癌、腺癌 、大细胞无分化癌三大类,死亡率在肺癌中最高,对传统的化疗药物不敏感[1-2]。 随着科学的发展,靶向制剂的诞生为NSCLC的治疗开辟了个体化治疗新时代。盐酸埃克替尼在国际上是中国有自主知识产权小分子靶向制剂[3-4],通过对EGFR为靶点的酪氨酸激酶的抑制来发挥作用。本研究探讨盐酸埃克替尼治疗确诊为EGFR基因突变型NSCLC患者的临床效果进行分析,现报告如下。
1 资料与方法
1.1一般资料择取2014—2015年在河南省安钢职工总医院确诊为NSCLC患者的病例资料60例进行回顾性分析,经EGFR检测均为EGFR基因突变型,根据突变类型分为三组。其中外显子19缺失患者20例(19缺失组),外显子21L858R突变患者24例(21突变组),外显子20T790M突变患者16例(20突变组)。入选标准:根据临床症状、病理活检确诊为NSCLC患者;患者治疗前未接受化疗、放疗等相关治疗并且愿意接受埃克替尼的治疗;均经EGFR检测为EGFR基因突变型;未合并心、肝、肾、等器官损伤等。三组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究经河南省安钢职工总医院医学伦理委员会审批通过,患者均知情同意。
1.2方法
1.2.1EGFR基因突变检测方法 60例患者的肿瘤标本使用的试剂盒是Omega公司生产的, DNA模板的质量由凝胶电泳法来检测。DNA含量>20 μg·L-1的选入监测(用Eppendorf核酸的定量仪来监测)。用ABI-2800型测序级的扩增仪对基因片段进行扩增,利用ABI2900I-Avant测序的仪器对PCR产物来进行监测。
1.2.2治疗方法 60例患者均给予盐酸埃克替尼每次125 mg,3次/天, 每4周为1个疗程,直至患者不能耐受或者进展时停止。盐酸埃克替尼(英文名Icotinib)浙江贝达有限公司生产,批号20131221。用药2个月后评价三组患者临床效果及安全性。
1.2.3疗效评价 用药治疗2个月时开始评价临床效果,效果有效或稳定的患者治疗2个月后进行CT或其他影像学检查,并评价其临床效果。依据实体瘤临床效果的评价标准1.1(PECIST 1.1)分为:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、进展(PD)。CR+PR为有效;CR+PR+SD为疾病控制。
1.2.4随访 入选的60例患者均进行随访,患者中位无进展生存期和中位总生存期均通过门诊复查或电话随访获得。最后一次随访时间为2017年2月30日。无进展生存期指患者开始服用埃克替尼至明确疾病有进展的时间。总生存期指患者开始服用埃克替尼治疗至死亡的时间。
1.2.5安全性评价 根据美国NCI(CTC第3版)规定的不良反应评价标准[5]。共分0~Ⅳ 5个等级标准。
1.3统计学方法采用SPSS 15.0系统软件进行数据分析。观测资料主要为计数资料,采用χ2检验(一般资料),或秩和检验(等级资料)。P<0.05示差异有统计学意义。
2 结果
2.1三组一般资料情况分析三组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。
2.2三组疗效分析20突变组PR、SD例数均不及19缺失组、21突变组(均P<0.05);20突变组近期有效率为6.25%,疾病控制率为25.00%,中位无进展生存期为1.8个月,中位总生存期为12.5个月,效果均不及19缺失组和21突变组。见表2。
2.3安全性评价三组中最常见的不良反应为皮疹、腹泻、恶心、腹胀,各组大多均为不良反应Ⅰ级和Ⅱ级,各组间不良反应发生率比较,差异无统计学意义(χ2=3.324,P=0.912)。见表3。
表1 三组一般资料情况分析/例
表2 三组临床效果分析
注:与19缺失组、21突变组分别比较,aP<0.05。由于19缺失组和21突变组的患者大多仍存活着,因此本表格19缺失组和21突变组的中位总生存期未填写数据,P值也无具体数据
表3 三组常见不良反应分析/例
3 讨论
EGFR是广泛分布在人体的组织细胞膜上面的一种糖蛋白[6],在非小细胞肺癌中高表达,能在表皮生长因子诱导下形成 (同源/异源)二聚体,驱使细胞内的酪氨酸激酶磷酸化,使下游的多条信号通路激活,信号传至细胞内,调控肿瘤细胞的增殖、转移、凋亡及血管形成[7]。其最主要的信号通路为Akt信号通路和MARK信号通路。EGFR基因突变使其活性增强,下游通路持续活化,刺激细胞增殖,与肿瘤发生和发展关系重大[8]。表皮生长因子受体基因属于ErbB家族中的重要成员,外显子18~21是EGFR基因的酪氨酸激酶的功能区,主要的特征性突变有:19外显子缺失,它的改变使EGFR受体的ATP结合囊角度改变,从而使肿瘤细胞对酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)敏感性增强;外显子21L858R突变,858位的密码子——亮氨酸被L858R精氨酸代替,增强了A-loop的稳定性,使肿瘤细胞对EGFR-TKI的敏感性增强;外显子20T790M突变,790位的密码子经C-T转换为T790M,使肿瘤细胞对EGFR-TKIs(吉非替尼、埃克替尼等)产生耐药性。
埃克替尼是一种新型的小分子EGFR酪氨酸激酶的靶向制剂,能与EGFR酪氨酸激酶功能区竞争性结合,从而阻断了癌细胞的增殖、凋亡、血管形成等信号的传导。自2011年以来,埃克替尼逐渐广泛应用于临床,疗效显著。有很多研究证实,其副作用少而轻微,耐受性好。本文对不同基因突变的非小细胞肺癌患者同时使用埃克替尼治疗,结果显示,外显子19缺失、外显子21L858R突变患者使用埃克替尼效果显著,在PR、SD例数、近期有效率、疾病控制率、中位无进展生存期、中位总生存期等方面均优于外显子20T790M突变组(P<0.05)。在郑蕾等[9]的研究中也有同样结论。在本文对埃克替尼安全性评价结果中显示,无论是外显子19缺失、外显子21L858R突变组还是外显子20T790M突变组,其常见的不良反应为皮疹、腹泻、腹胀、恶心等,大多为不良反应Ⅰ级或Ⅱ级,大部分患者均可耐受。由此显示埃克替尼不良反应相对轻微,与国内学者[10-11]的研究一致,证明了埃克替尼的安全性。
综上所述,埃克替尼在EGFR不同的基因突变的NSCLC治疗中,主要对外显子19缺失、外显子2121L858R突变患者效果较好,这类患者治疗后在近期有效率、疾病控制率、中位无进展生存期及中位总生存率方面均优于20T790M突变患者。由此提示埃克替尼治疗外因子20T790M突变患者效果较差。由于本研究样本量小,仍需进行大样本双盲研究。另外,最新研究免疫治疗在肿瘤的治疗中也有了进展,是否能用免疫治疗用于对埃克替尼耐药的治疗,还需继续研究。