老年慢性心力衰竭患者血清25羟维生素D3水平与预后的相关性研究

李雪琴，方小正，卢正红，陈敏，谭娟，朱永芳

(南京医科大学附属淮安第一医院老年科，江苏 淮安 223300)

维生素D3(VitD3)是一种脂溶性维生素，是生命必需物质。1，25-二羟维生素D3是VitD3的活性形式，其生理学作用广泛，主要包括调节钙磷代谢和骨代谢，参与组织增生、分化及凋亡，同时还与心脑血管及免疫系统反应等密切相关。25羟维生素D3(25-OH-VitD3)是VitD3在人体血清中含量最多且最稳定的代谢产物，临床工作中通常采用测定25-OH-VitD3来反映体内VitD3营养状况。VitD3不足或缺乏与许多疾病的发生相关，包括骨质疏松、肾脏疾病、癌症以及免疫相关疾病如1型糖尿病、类风湿关节炎和多发性硬化等。最近国外有研究发现25-OH-VitD3水平降低与慢性心力衰竭发病率增加相关[1]，低水平的25-OH-VitD3可以作为预测心力衰竭严重性及预后的一个指标[2]。本研究的目的主要是分析老年慢性心力衰竭患者血清25-OH-VitD3水平及其与预后的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2015年1月至2017年1月在南京医科大学附属淮安第一医院老年科住院的年龄≥65岁的老年慢性心力衰竭患者108例，其中男78例，女30例，年龄(77.36±6.68)岁，年龄范围65～95岁。同时选取同期老年健康体检者68例作为对照组，男50例，女18例，年龄(77.57±7.29)岁，年龄范围65～99岁，两组性别和年龄差异无统计学意义(P>0.05)。老年慢性心力衰竭组根据血清25-OH-VitD3水平分为A组(≥50 nmol·L-1)和B组(<50 nmol·L-1)。慢性心力衰竭的诊断符合WHO的诊断标准，其中纽约心脏协会(NYHA)分级Ⅰ～Ⅱ级35例，Ⅲ～Ⅳ级73例。排除标准：(1)肺栓塞；(2)6个月内急性心肌梗死；(3)恶性肿瘤；(4)严重肝肾功能不全；(5)免疫系统及血液病；(6)严重感染或甲状腺疾病；(7)服用影响钙磷代谢药物者。本研究经院伦理委员会审批通过，患者均知情同意。

1.2方法(1)问卷调查：设计调查问卷，内容包括一般情况、性别、年龄、既往病史、家族史、既往用药等。(2)人体测量参数检查：所有受试者清晨、空腹、免冠、单衣、脱鞋后测定身高和体质量，计算体质量指数(BMI)。在受试者休息5 min后，平卧位测右臂血压，重复测3次，每次相隔2 min，取3次读数的平均值记录。(3)实验室检查：所有受试者均采集空腹静脉血10 mL，分别测定空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肌酐(Cr)、钙(Ca)、磷(P)、甲状旁腺激素(PTH)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)、氨基N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)及25-OH-VitD3，同日测定餐后2小时血糖(PBG)。采用罗氏Cobase601全自动电化学发光分析仪检测血清25-OH-VitD3(德国罗氏诊断有限公司试剂盒)。NT-proBNP采用ELISA法测定(采用美国睿捷Nano-checker710快速定量免疫检测系统测定)。血糖检测采用血浆葡萄糖氧化酶法，血糖及其他生化指标采用日本OLYMPUS AU2700测定。(4)心脏超声检查：采用飞利浦Sonos 5500型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率2.0～5.0 MHz，做常规心脏切面检查，记录左心室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)及左室收缩末期内径(LVESD)。

2 结果

2.1不同季节25-OH-VitD3水平变化老年慢性心力衰竭组与对照组两组人群在不同季节所占百分数差异无统计学意义。两组人群血清25-OH-VitD3水平随着季节变化有明显差异，夏季25-OH-VitD3水平最高，春季最低，差异有统计学意义(P<0.05)，见图1。

图1 不同季节25-OH-VitD3水平变化

2.2老年慢性心力衰竭组与对照组临床资料比较老年慢性心力衰竭组血清25-OH-VitD3水平为(44.62±17.42) nmol·L-1，显著低于对照组(66.77±21.21) nmol·L-1(P<0.05)；同时老年慢性心力衰竭组的血清Ca水平显著低于对照组，而收缩压、NT-proBNP、PTH和TRACP-5b水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。A组25-OH-VitD3和Ca水平显著高于B组，NT-proBNP、TRACP-5b和PTH水平显著低于B组，差异有统计学意义(P<0.05)；而A、B两组在年龄、性别比例、吸烟比例、BMI、SBP、DBP、FBG、PBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Cr及P水平方面差异无统计学意义。见表1。

表1 慢性心力衰竭组与对照组临床资料比较

注：与对照组比较，aP<0.05，bP<0.001；与A组比较，cP<0.05，dP<0.001

2.3不同25-OH-VitD3水平组慢性心力衰竭患者的资料比较A、B两组在心力衰竭高危因素及急性期用药方面差异无统计学意义，A组抗高血压药物使用率以及LVEF显著高于B组，而心功能分级、LVEDD、LVESD及住院期间事件发生率显著低于B组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.4logistic回归分析进一步将慢性心力衰竭组按预后分为事件组(9例)和非事件组(99例)，非事件组的25-OH-VitD3水平为(46.51±16.92) nmol·L-1，事件组的25-OH-VitD3水平为(23.77±4.10) nmol·L-1，两组差异有统计学意义。现以预后为因变量(1=发生心力衰竭事件，0=否)，以25-OH-VitD3、LVEF为自变量，进行logistic回归分析，结果： 25-OH-VitD3和LVEF是影响预后的独立危险因素，其中25-OH-VitD3与预后不良呈负相关(OR=0.798，95%CI=0.645～0.987，P=0.038)，LVEF也与预后不良呈负相关(OR=0.463，95%CI=0.232～0.925，P=0.029)。见表3。

表2 不同25-OH-VitD3水平组慢性心力衰竭患者临床资料比较

表3 老年慢性心力衰竭患者预后的多因素logistic回归分析

3 讨论

人体维生素D(VitD)主要来源为皮肤中7-脱氢胆固醇在紫外线照射下转变成前VitD3，并在皮肤热能作用下，转变成VitD3。VitD3进人体循环中与VitD结合蛋白结合转运到肝脏，在肝25羟化酶作用下，VitD3转变为25-OH-VitD3，接着25-OH-VitD3由肝经血循环入肾，在PTH促进下，由1α-羟化酶将其转变成1，25-(OH)2-VitD3，即活性VitD3，通过作用于各组织中的VitD受体，调节多种靶基因的表达而发挥作用。当局部的VitD3浓度增高时，可以抑制VitD3的形成，从而形成有效的反馈调节防止VitD3中毒。

研究显示，国内外25-OH-VitD3水平缺乏状况日益明显[3]，在老年人群中缺乏尤甚，可能与老年患者户外活动减少、食物摄入和皮肤合成减少、胃肠道吸收减少等综合相关。本研究按Ralston等[4]推荐的标准，25-OH-VitD3< 50 nmol·L-1定义为不足。VitD3不足或缺乏与多种疾病的发生、发展密切相关，如败血症(细菌性、分枝杆菌及病毒)、心脑血管疾病、肿瘤等。血清25-OH-VitD3水平与营养状况、日照时间、气候、饮食补充、地域等有关，其中最主要的为日照时间和防日照习惯等。本研究发现血清25-OH-VitD3水平随着季节变化有明显差异，夏季25-OH-VitD3水平最高，春季最低，考虑与夏季日照时间延长及接触日照时间增多相关，致使其皮肤合成VitD3的能力相对增强，胃肠道吸收能力改善，致体内VitD3水平相对上升。

本研究发现，与健康对照组相比，慢性心力衰竭组血清25-OH-VitD3和Ca水平降低，收缩压、NT-proBNP、PTH和TRACP-5b水平增高，差异有统计学意义，可能与慢性心力衰竭组合并高血压病、糖尿病等疾病增多，平素负重活动减少、日照时间减少相关，与既往研究[2，5-6]显示的25-OH-VitD3水平在慢性心力衰竭、心肌梗死及外周血管疾病患者中是降低的结果相一致。同时A组25-OH-VitD3和Ca水平显著高于B组，NT-proBNP、TRACP-5b和PTH水平显著低于B组，差异有统计学意义。A组抗高血压药物使用率及LVEF高于B组，而心功能分级及LVEDD、LVESD、住院期间事件发生率显著低于B组，差异有统计学意义。进一步的logistic回归分析显示，25-OH-VitD3与预后不良呈负相关。与既往研究显示的低水平25-OH-VitD3可以增加心衰患者的死亡率[2]，25-OH-VitD3缺乏与人群的全因死亡率增加相关[7]等相符。

但目前对于低25-OH-VitD3引起慢性心力衰竭患者预后不良的具体机制暂不明确。既往有流行病学研究显示，血清25-OH-VitD3缺乏与心血管疾病的高危因素如高血压、糖耐量减退或2型糖尿病、炎症等密切相关[8-10]，可能由于维生素D受体广泛存在于全身各个系统[11-12]，VitD3具有抑制免疫反应、抑制血管平滑肌细胞增殖、降低肾素-血管紧张素系统活性等作用。因此我们推测，当循环中25-OH-VitD3缺乏时，上述抑制反应被削弱，肾素-血管紧张素系统活性上调，肾素、醛固酮浓度增加，从而导致左室肥厚程度的加重而不断恶化。同时，维生素D缺乏时，心衰患者机体炎症介质及细胞因子动态平衡被打破[白细胞介素(IL)-10等抗炎因子下调，而炎性因子如肿瘤坏死因子、IL-6等上调]，加速动脉壁的慢性炎症及内皮损伤，从而使得心衰患者的心功能恶化，亦增加了心衰患者预后的不确定性。

综上，老年慢性心力衰竭患者血清25-OH-VitD3水平降低，低血清25-OH-VitD3水平可能是预测老年慢性心力衰竭患者预后的独立危险因素。但是由于本研究样本量较少，还需大规模横断面研究及前瞻性队列研究进一步证实两者的相关性，这对于慢性心力衰竭患者的防治具有重要意义。