不同EGFR 敏感突变类型晚期NSCLC 埃克替尼单药/联合化疗的疗效对比研究

郭慧锦，刘艺婧，王 茜，张梅玲，卢凯华

南京医科大学第一附属医院肿瘤科，江苏 南京 210029

基因检测技术的发展推动了肺癌分子生物学水平的研究，晚期非小细胞肺癌（non⁃small cell lung cancer，NSCLC）的靶向治疗也因此进入了新的时代。表皮生长因子受体（epidermal growth factor re⁃ceptor，EGFR）是NSCLC 重要的驱动基因，高达50%的亚洲NSCLC 患者及10%～15%的西方患者均携带EGFR 突变，以肺腺癌患者多见［1］，其中EGFR19 外显子缺失突变及21外显子点突变最为常见，这2种突变被称为EGFR 经典突变，共计占非小细胞肺癌EGFR 突变的85%［2］。EGFR⁃酪氨酸激酶抑制剂（ty⁃rosine kinase inhibitor，TKI）通过竞争性结合EGFR的ATP结合位点，抑制肿瘤细胞与EGFR相关的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路的转导，从而抑制肿瘤细胞的生长，发挥抗肿瘤作用［2］。一线使用EGFR⁃TKI治疗晚期NSCLC，较传统化疗在客观缓解率（ob⁃jective response rate，ORR）及无进展生存期（progres⁃sion⁃free survival，PFS）上表现出了明显优势［3-5］。进一步的事后分析及间接对比研究显示，EGFR19 外显子缺失突变患者在接受EGFR⁃TKI 治疗后，较传统化疗表现出了更高的应答率、PFS 及总生存期（overall survival，OS），具有总体生存优势，而EG⁃FR21 外显子突变的患者却未获得明显的OS改善［6-7］。如何进一步提高EGFR21 外显子突变患者的生存获益，是临床医生密切关注的问题。多项临床研究发现，EGFR⁃TKI 联合化疗的PFS 及OS 显著优于EGFR⁃TKI 单药治疗［4，8-9］。本课题组前期对144 例晚期NSCLC 患者进行回顾性分析［10］，提示埃克替尼联合化疗对比单药治疗明显延长患者中位PFS及OS，不良反应可耐受。本研究在前期研究的基础上，回顾性分析174 例初治晚期EGFR21 与19 外显子突变的NSCLC 患者，在接受埃克替尼单药或联合含铂双药化疗一线治疗后的近期及远期疗效差异，以期为提高EGFR21 外显子突变的晚期NSCLC 患者的生存获益探索治疗方案。

1 对象和方法

1.1 对象

2012 年8 月—2020 年10 月南京医科大学第一附属医院收治的174 例EGFR19 或21 外显子突变的晚期NSCLC 患者，分为单药组和联合组，并将每组分为19突变亚组及21突变亚组。均为局部晚期或复发转移失去手术机会的经美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期ⅢB 期及以上患者，且存在至少1 个可客观评估疗效的靶病灶。单药组81 例，EGFR19 外显子缺失突变43 例，EGFR21 外显子L858R 突变38 例；联合组93 例，EGFR19 外显子缺失突变49 例，EG⁃FR21外显子L858R突变44例。两组中19突变亚组及21突变亚组患者性别、年龄、吸烟史、ECOG评分、病理类型、临床分期进行比较分析，差异无统计学意义（P>0.05，表1）。本研究经本院伦理委员会审查和批准，并知情同意。

表1 两组患者临床特征比较Table 1 Patients characteristics in two groups

1.2 方法

单药组患者均一线接受埃克替尼（凯美纳，杭州贝达药业股份有限公司）3次/d，每次125 mg口服治疗。联合组患者均在单药组治疗基础上，同步联合含铂双药方案化疗，每21 d为1个周期。

两组患者治疗前均接受肿瘤标志物、胸腹部增强CT、头颅MRI、骨ECT 检查。治疗第1 周期结束后复查前述项目，以后每2个周期进行复查，患者用药直至肿瘤发生客观依据上的进展或出现无法耐受的不良反应。不良反应的严重程度根据常见不良反应事件评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0评估。

按照实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1进行疗效评估，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、病情稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD），ORR为CR及PR所占的比率，疾病控制率（disease control rate，DCR）为CR+PR+SD的人群所占的比率。PFS定义为从首次接受用药到肿瘤发生进展或因任何原因死亡的时间。OS 定义为从用药开始至因任何原因死亡的时间。随访截至2021年3月15日。截至随访时间无进展的病例，在统计时视作删失数据。

1.3 统计学方法

使用SPSS 26.0软件进行统计学分析。满足正态分布的连续数据资料以均数±标准差（）表示，采用t检验比较组间差异。计数资料以率（%）表示，采用χ2检验比较组间差异。采用Kaplan⁃Meier 法进行单因素生存分析，绘制生存曲线，并用Log⁃Rank法比较生存曲线之间的差异。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EGFR21/19 外显子突变患者接受埃克替尼单药治疗疗效比较

埃克替尼单药治疗1 个周期后，21 突变组对比19突变组ORR及DCR无统计学差异（P>0.05，表2）。

表2 单药组患者治疗1周期ORR、DCR对比Table 2 Comparison of ORR，DCR after 1 cycle Icotinib treatment ［n（%）］

采用Kaplan⁃Meier 法单因素分析可得，在接受埃克替尼单药治疗后，21突变组中位PFS为9.5个月（95%CI：8.031～10.969 个月），19 突变组中位PFS 为13.0个月（95%CI：11.404～14.596个月），两组PFS比较，差异具有统计学意义（P=0.039，图1A）。21突变组对比19 突变组中位OS 为25.8 个 月（95%CI：23.881～27.719 个 月）vs.26 个 月（95%CI：21.124～30.876 个月），两组OS 比较，差异无统计学意义（P=0.502，图1B）。

图1 21、19突变亚组患者接受埃克替尼单药治疗的PFS（A）、OS（B）对比Figure 1 Comparison of PFS（A），OS（B）of patients receiving Icotinib treatment according to EGFR 21 or 19 exon mutation

2.2 EGFR21/19 外显子突变患者接受埃克替尼联合化疗疗效比较

埃克替尼联合含铂双药化疗1 个周期治疗后，21突变组对比19突变组ORR及DCR无统计学差异（P>0.05，表3）。

表3 联合组患者治疗1周期ORR、DCR对比Table 3 Comparison of ORR，DCR after 1 cycle combined treatment ［n（%）］

采用Kaplan⁃Meier 法单因素分析可得，在接受埃克替尼联合含铂双药化疗治疗后，21突变组中位PFS为15.3个月（95%CI：12.824～17.776个月），19突变组中位PFS为22.1个月（95%CI：16.130～28.070个月），两组PFS比较，差异无统计学意义（P=0.159，图2A）。21突变组对比19 突变组中位OS 为46.0 个月（95%CI：25.602～66.398 个月）vs.61.0 个月（95%CI：43.518～78.482 个月），两组OS 比较，差异无统计学意义（P=0.158，图2B）。

图2 21、19突变亚组患者接受联合治疗的PFS（A）、OS（B）对比Figure 2 Comparison of PFS（A），OS（B）of patients receiving Icotinib in combination with chemotherapy according to EG⁃FR 21 or 19 exon mutation

2.3 EGFR21 外显子突变患者接受埃克替尼单药/联合化疗疗效比较

EGFR21外显子突变患者接受1个周期治疗后，联合组对比单药组ORR 及DCR 无统计学差异（P>0.05，表4）。

表4 21外显子突变患者治疗1周期ORR、DCR对比Table 4 Comparison of ORR，DCR after 1 cycle treatment of patients with 21 mutation

采用Kaplan⁃Meier 法单因素分析可得，在EGFR21外显子突变患者中，联合组中位PFS为15.3个月（95%CI：12.824～17.776个月），单药组中位PFS为9.5个月（95%CI：8.031～10.969个月），两组PFS比较，差异具有统计学意义（P=0.002，图3A）。联合组对比单药组中位OS 为46.0 个月（95%CI：25.602～66.398 个月）vs.25.8 个月（95%CI：23.881～27.719 个月），两组OS 比较，差异具有统计学意义（P=0.004，图3B）。

图3 21外显子突变患者接受两种治疗的PFS（A）、OS（B）对比Figure 3 Comparison of PFS（A），OS（B）of patients with 21 mutation after two treatments

2.4 EFGR19 外显子突变患者接受埃克替尼单药/联合化疗疗效比较

EGFR19外显子突变患者接受1个周期治疗后，联合组对比单药组ORR 及DCR 无统计学差异（P>0.05，表5）。

表5 19外显子突变患者治疗1周期后疗效评价Table 5 Comparison of ORR，DCR after 1 cycle treatment of patients with 19 mutation

采用Kaplan⁃Meier 法单因素分析可得，在EG⁃FR19外显子突变患者中，联合组中位PFS为22.1个月（95%CI：16.130～28.070）个月，单药组中位PFS为13.0个月（95%CI：11.404～14.596个月），两组PFS比较，差异具有统计学意义（P<0.001，图4A）。联合组对比单药组中位OS 为61.0 个月（95%CI：43.510～78.490 个月）vs.26.0 个月（95%CI：21.124～30.876 个月），两组OS比较，差异具有统计学意义（P<0.001，图4B）。

图4 19外显子突变患者接受不同治疗的PFS（A）、OS（B）对比Figure 4 Comparison of PFS（A），OS（B）of patients with 19 mutation after two treatments

3 讨论

随着基因检测及靶向药物的发展，晚期NSCLC的治疗模式日趋于个体化精准化治疗。EGFR 是NSCLC 重要的驱动基因，包括插入突变、缺失突变和点突变3种不同的类型，以19外显子缺失突变及21 外显子点突变最为常见［2］。其中19 外显子突变主要是第746～752 位密码子的缺失突变，导致亮氨酸⁃精氨酸⁃谷氨酸⁃丙氨酸序列丢失，改变了受体ATP 结合囊的角度，从而增强肿瘤细胞对TKI 的敏感性。21外显子突变主要是858位点上的密码子出现了胸腺嘌呤到鸟嘌呤的转换，引起EGFR 蛋白中该位点的亮氨酸转变为精氨酸，使活化中心稳定性更高，对酪氨酸激酶信号通路激活能力更强，靶点突出，因此更易被TKI阻断，发挥抗肿瘤作用［11］。

LUX⁃lung3 及LUX⁃lung6 研究分别探讨了阿法替尼对比培美曲塞/顺铂、吉西他滨/顺铂在晚期肺腺癌患者的一线治疗中的疗效，结果显示阿法替尼较传统化疗可显著提高PFS，但OS 无明显获益［3］。吴一龙等［7］在对这两项研究的汇总分析中指出，虽然阿法替尼未能显著改善两项研究中总体人群的OS，但进行分层分析后发现，19 外显子缺失突变患者使用阿法替尼还是带来了显著的OS 改善，而在21外显子L858R突变患者中，则未见显著OS差异，提示19 外显子缺失突变患者较21 外显子L858R 突变患者一线使用EGFR⁃TKI 拥有更多的临床获益。一项荟萃分析［6］同样提示21 外显子L858R 突变的NSCLC 患者在使用EGFR⁃TKI 治疗时PFS 和OS 小于19外显子缺失突变患者。有研究认为，这是由于EGFR⁃TKI对19外显子缺失细胞磷酸化的抑制程度更高所致［11］。张力等［12］认为，EGFR 突变容易发生合并突变，尤其是某些特殊的合并突变会降低EGFR⁃TKI 的疗效，21 外显子L858R 突变中合并突变发生率更高，一般会和KRAS、TP53、PTEN等基因突变合并出现，因此，21外显子L858R突变患者接受EGFR⁃TKI治疗的疗效略差。埃克替尼是我国自主研发的一代EGFR⁃TKI，较吉非替尼疗效相当，安全性更好［13］。本研究在课题组前期研究［10］基础上，进一步扩大样本量，对174 例EGFR21 或19 外显子突变的初治晚期NSCLC患者进行回顾性分析，结果显示在使用埃克替尼单药治疗的EGFR 敏感突变患者中，EGFR21 外显子突变患者的中位PFS 较EGFR19 外显子缺失患者缩短，差异具有统计学意义（P＜0.05），这一点与既往研究结果一致。然而，本研究中接受埃克替尼单药治疗的EGFR21 及19 外显子突变患者，中位OS未表现出统计学差异（P=0.481），可能与本研究样本量较少及早期收集的部分患者受限于经济、药物可及性等因素，一线治疗进展后未行后续抗肿瘤治疗有关。

近年来，为了优化NSCLC 的一线治疗方案，研究者们作出了诸多尝试。NEJ009研究表明，吉非替尼联合含铂双药化疗对比吉非替尼单药一线治疗EGFR 敏感的晚期NSCLC，中位PFS 及OS 均显著延长［8］。此外，多项临床研究均表明，EGFR⁃TKI 联合化疗的PFS 及OS 显著优于单用EGFR⁃TKI［4，9］。为探究EGFR⁃TKI联合化疗后是否能扩大21外显子突变患者的生存获益，本研究对比了埃克替尼单药或联合含铂双药化疗一线治疗EGFR19 或21 外显子突变的NSCLC 的疗效区别。本研究发现，EGFR19及21外显子突变亚组患者，在接受埃克替尼联合含铂双药化疗后，其PFS、OS 均较埃克替尼单药治疗显著延长（P<0.05），这与前述NEJ009 等研究相符。对联合组患者进一步分析发现，EGFR21 外显子突变患者虽较19外显子突变患者的PFS及OS有所减少，但差异无统计学意义（P>0.05），提示埃克替尼联合化疗应用于21 外显子突变患者中可取得与19 外显子突变患者相当的PFS 及OS。体外研究表明，埃克替尼可通过下调胸苷酸合成酶来增加培美曲塞的细胞毒作用［14］，同时，埃克替尼联合培美曲塞可减少肿瘤血管生成［15］从而延缓耐药的发生，考虑EGFR21 及19 外显子突变的晚期NSCLC 患者均可通过EGFR⁃TKI 联合化疗延缓肿瘤的耐药时间，取得更高的生存获益。

综上所述，对于EGFR 敏感突变的晚期NSCLC患者，埃克替尼联合化疗一线治疗对比埃克替尼单药治疗，可显著改善PFS 及OS，且21 外显子突变患者与19 外显子突变患者生存获益相当。埃克替尼联合化疗可作为EGFR突变阳性的NSCLC患者尤其是21 外显子L858R 突变患者的一线治疗推荐选择。本研究为回顾性研究，研究时间跨度大，总体样本量较少，且不同病理类型患者接受的含铂化疗方案不同，存在一定的局限性，未来可能需要大样本前瞻性研究进行验证。